Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX08). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania wykazująca specyficzne powinowactwo do różnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym, co determinuje jego działanie kliniczne i profil działań niepożądanych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się wybiórczym antagonizmem monoaminergicznym o unikatowych właściwościach. Jego profil receptorowy obejmuje wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT₂ oraz dopaminergicznych D₂. Ponadto lek wiąże się z receptorami alfa₁-adrenergicznymi oraz, z mniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H₁ i receptorami α-2-adrenergicznymi. Istotne jest, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D₂, co wiąże się z korzystnym wpływem na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję. Zrównoważone działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych może przyczyniać się do zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych, a jednocześnie rozszerzać spektrum terapeutyczne na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W krótkotrwałej terapii schizofrenii przeprowadzono cztery badania trwające od 4 do 8 tygodni, które obejmowały łącznie ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii.⁴

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, gdzie dawkę rysperydonu stopniowo zwiększano do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), wykazano większą skuteczność rysperydonu w porównaniu do placebo według Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS).⁵

Kolejne 8-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie z użyciem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę) wykazało, że wszystkie cztery grupy osiągnęły lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) w porównaniu z placebo.⁶

W 8-tygodniowym badaniu porównującym różne dawki, stosowano pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę). Wykazano lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷

W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu porównującym dawki, przeprowadzonym z użyciem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanych raz na dobę), obie grupy otrzymujące rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w mierze odpowiedzi (zdefiniowanej jako > 20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS). ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

W dłuższym badaniu przeprowadzonym na dorosłych pacjentach leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących 2-8 mg na dobę rysperydonu lub haloperydolu. Następnie przez 1-2 lata obserwowano ich pod kątem wystąpienia nawrotów choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I wykazano w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, w oparciu o kryteria DSM-IV.¹⁰

W tych badaniach wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w Skali Oceny Manii Younga (YMRS) w 3. tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wtórne wyniki skuteczności były ogólnie zgodne z wynikami pierwotnymi.¹¹

Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥ 50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo.¹²

Jedno z trzech badań obejmowało grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano w nim 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność została zachowana przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w 12. tygodniu porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹³

Terapia skojarzona w epizodach maniakalnych

Skuteczność rysperydonu podawanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii wykazano w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie ślepych badaniach obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹⁴

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawaną z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki niż podawanie samego litu lub walproinianu. Efekt oceniano na podstawie zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹⁵

W drugim, trwającym trzy tygodnie badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, nie okazał się skuteczniejszy niż sam lit, walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Jako możliwe wyjaśnienie niepowodzenia tego badania wskazano indukcję klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadziło do mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu.¹⁶

Co istotne, po wykluczeniu w analizie post-hoc grupy pacjentów przyjmujących karbamazepinę, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z działaniem samego litu lub walproinianu.¹⁷

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁸

W pierwszym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch kolejnych badaniach z elastyczną dawką, podawano rysperydon w dawkach odpowiednio od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁹

Badania wykazały statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczną w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Do oceny skuteczności wykorzystano Skalę Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD) oraz Skalę Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI).²⁰

Działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od wyniku w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE) (a w konsekwencji od zaawansowania otępienia), od uspokajających właściwości rysperydonu, od obecności lub braku psychozy, a także od typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego.²¹

Zaburzenia zachowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach, przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat.²²

Badani pacjenci mieli diagnozę zaburzeń zachowania (Disruptive Behaviour Disorders, DBD) według kryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się i/lub upośledzenie psychiczne. W tych dwóch badaniach stwierdzono, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania określonego wcześniej pierwotnego punktu końcowego, tzn. zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (Nisonger-Child Behaviour Rating Form, N-CBRF) względem wartości początkowej w 6. tygodniu.²³