Dawkowanie i sposób podawania leku Remodulin (treprostynil)

Remodulin (treprostynil) jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. Preferowaną drogą podania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona) ze względu na ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem centralnych cewników żylnych. Infuzja dożylna powinna być zarezerwowana wyłącznie dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których występuje nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się ryzyko powikłań.¹

Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.²

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Rozpoczęcie leczenia

U pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny, leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.³

Zmiany dawkowania

Dawkę infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza według następującego schematu:⁴

• Pierwsze cztery tygodnie leczenia: przyrosty po 1,25 ng/kg mc./min na tydzień
• Po czterech tygodniach: przyrosty po 2,5 ng/kg mc./min na tydzień

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, która prowadzi do zmniejszenia objawów choroby i jest dobrze tolerowana przez pacjenta.⁵

W trakcie głównych 12-tygodniowych badań skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3-4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego produktu Remodulin.⁶

Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, jest zazwyczaj zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia szybkość infuzji może zostać zmniejszona.⁷

W badaniach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po:⁸

• 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min
• 24 miesiącach wynosiła 36 ng/kg mc./min
• 48 miesiącach wynosiła 42 ng/kg mc./min

U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.⁹

Nagłe odstawienie leku

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek produktu Remodulin może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia produktem Remodulin oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadku zmniejszenia dawki lub przerwie.¹⁰

Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji produktu Remodulin indywidualnie u każdego pacjenta:¹¹

• W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji produktu Remodulin można wykonać stosując taką samą dawkę
• Dłuższe przerwy w podawaniu produktu Remodulin mogą wymagać ponownego dobierania dawki

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne produktu Remodulin nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20% u osób starszych.¹²

Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzenia czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.¹³

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu Remodulin, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o:¹⁵

• 260% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg skali Child-Pugh)
• 510% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg skali Child-Pugh)

Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, łagodnym do umiarkowanego.¹⁶

W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.¹⁷

W takich przypadkach początkową dawkę produktu Remodulin należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy dawkę zwiększać.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy.¹⁹

Przejście do leczenia dożylnego epoprostenolem

Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym:²⁰

1. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min
3. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Produkt Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.²¹

Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.²²

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu Remodulin powinna spełniać następujące wymagania:²³

• niewielkie rozmiary i waga
• możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h
• sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
• dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania
• napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie

Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji.²⁴

Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.²⁵

Obliczanie szybkości infuzji

Szybkość infuzji oblicza się na podstawie następującego wzoru:²⁶

(ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/Remodulin stężenie (mg/ml)]

gdzie:

• D = przepisana dawka w ng/kg mc./min
• W = masa ciała pacjenta w kg

Produkt Remodulin jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml.²⁷

Produkt Remodulin, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z prędkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu. W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem Remodulin, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.²⁸

Szybkość ciągłego wlewu podskórnego jest obliczana w następujący sposób:²⁹

Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Stężenie fiolki Remodulin (mg/ml)

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng³⁰

Przykłady obliczania prędkości ciągłej infuzji podskórnej

Przykład 1

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka produktu Remodulin o stężeniu 1 mg/ml, to szybkość ciągłego wlewu podskórnego zostanie obliczona w następujący sposób:³¹

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Przykład 2

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i który leczony jest produktem Remodulin w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:³²

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Tabela dawkowania leku Remodulin

Wartości w tabeli przedstawiają szybkość infuzji w ml/h dla produktu Remodulin o stężeniu 1 mg/ml. Obliczenia wykonano według wzoru: Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / 1 mg/ml.³³