Właściwości farmakokinetyczne treprostynilu

Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Remodulin (treprostynil) charakteryzuje się przewidywalną farmakokinetyką, proporcjonalną do dawki oraz stabilnymi parametrami przy długotrwałym stosowaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne tego leku istotne dla personelu medycznego prowadzącego terapię u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.¹

Farmakokinetyka ogólna

Stan stacjonarny stężenia treprostynilu w osoczu osiągany jest zazwyczaj w czasie 15-18 godzin od rozpoczęcia podawania leku, niezależnie od drogi podania (podskórna lub dożylna). Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie szybkości infuzji od 2,5 do 125 ng/kg mc./min.²

Istotnym parametrem z punktu widzenia praktyki klinicznej jest potwierdzona biorównoważność produktu Remodulin przy podawaniu w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 10 ng/kg mc./min.³

Dystrybucja, klirens i okres półtrwania

Średni okres półtrwania treprostynilu w fazie eliminacji jest zróżnicowany w zależności od czasu trwania infuzji i wynosi:⁴

• 1,32-1,42 godziny po 6-godzinnych infuzjach podskórnych
• 4,61 godziny po 72-godzinnych infuzjach
• 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie

Objętość dystrybucji treprostynilu mieści się w zakresie od 1,11 do 1,22 l/kg, natomiast klirens osoczowy wynosi od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Należy zwrócić uwagę na istotny klinicznie fakt, że u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m² pc.) obserwuje się zmniejszony klirens osoczowy leku. ^{30 kg/m² pc.).”>5}

Dobowe wahania stężeń treprostynilu

W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników otrzymujących Remodulin w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min w infuzji podskórnej przez okres siedmiu dni zaobserwowano charakterystyczne dobowe wahania stężeń. Stężenia treprostynilu w stanie stacjonarnym osiągały dwukrotnie wartości największe (o godzinie 1 i 10) oraz dwukrotnie wartości najmniejsze (o godzinie 7 i 16). Maksymalne stężenia były o około 20-30% wyższe od stężeń minimalnych.⁶

Metabolizm i wydalanie

W badaniach z zastosowaniem radioaktywnie znakowanego treprostynilu [14C] u zdrowych ochotników wykazano, że główną drogą eliminacji leku jest układ moczowy, gdzie odzyskano 78,6% podanej dawki w ciągu 224 godzin po podaniu podskórnym. Przez przewód pokarmowy (z kałem) wydalane jest 13,4% dawki.⁷

Metabolizm treprostynilu jest intensywny – w moczu wykryto pięć głównych metabolitów, które łącznie stanowiły 64,4% podanej dawki (każdy z nich w zakresie od 10,2% do 15,5% dawki). Zidentyfikowane metabolity to:⁸

• Trzy produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego
• Pochodna wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu)
• Jeden niezidentyfikowany metabolit

W niezmienionej postaci w moczu wykryto jedynie 3,7% podanej dawki treprostynilu.⁹

Badania wskazują, że w metabolizmie treprostynilu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C8 cytochromu P450.¹⁰

Potencjalne interakcje lekowe

Badania in vitro nie wykazały potencjalnego działania hamującego treprostynilu wobec głównych izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie ludzkiej, takich jak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A.¹¹

Dodatkowo, stosowanie treprostynilu nie wpływa na:¹²

• Wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie
• Całkowitą ilość cytochromu P450
• Aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A

Przeprowadzone badania interakcji z paracetamolem (4 g/dobę) oraz warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. W przypadku warfaryny nie stwierdzono również farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych interakcji z treprostynilem.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i współistniejącą niewydolnością wątroby zaobserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce treprostynilu. Po podaniu produktu Remodulin podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut, wartość AUC 0-24 h uległa zwiększeniu o:¹⁴

• 260% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (n=4)
• 510% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (n=5)

Klirens treprostynilu u pacjentów z niewydolnością wątroby był zmniejszony o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n=8) podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu zarówno przed, jak i po dializie, nie powodowało znaczących zmian w wartości AUC0-inf w porównaniu do zdrowych ochotników. Oznacza to, że dializa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶