Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Remodulin

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania treprostynilu sodowego zostały uzyskane w szeregu badań na zwierzętach, obejmujących ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego leku Remodulin na podstawie dostępnych danych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W ramach oceny toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono badania z ciągłą infuzją podskórną treprostynilu sodowego u szczurów i psów trwające 13 i 26 tygodni. Podczas tych badań zaobserwowano charakterystyczne objawy niepożądane występujące głównie w miejscu infuzji leku.²

U badanych zwierząt laboratoryjnych główne obserwowane reakcje miejscowe obejmowały:

• Obrzęk w miejscu infuzji
• Rumień skóry
• Opuchnięcia tkanek
• Ból i zwiększoną wrażliwość na dotyk

Szczególnie istotne obserwacje poczyniono u psów otrzymujących wyższe dawki leku (≥ 300 ng/kg/min). U tych zwierząt wystąpiły ciężkie działania niepożądane o charakterze ogólnoustrojowym, takie jak:

• Zmniejszona aktywność fizyczna
• Wymioty
• Luźne stolce
• Nasilone obrzęki w miejscu infuzji

W grupie otrzymującej wysokie dawki treprostynilu odnotowano również przypadki zgonów zwierząt, które były związane z powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego (wgłobienie jelita i wypadnięcie odbytu). U psów, u których wystąpiły te poważne działania niepożądane, średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w stanie spoczynku wynosiło 7,85 ng/ml.³

Warto zaznaczyć, że stężenia osoczowe obserwowane u zwierząt, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, mogą być osiągane u ludzi leczonych produktem Remodulin w dawkach przekraczających 50 ng/kg mc./min. ^{50 ng/kg mc./min.”>4}

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

Przeprowadzono badania oceniające potencjalny wpływ treprostynilu na reprodukcję u szczurów. W badaniach tych nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu na procesy rozrodcze. Należy jednak zauważyć, że zakres przeprowadzonych badań może być niewystarczający do pełnej oceny możliwego zagrożenia dla procesu rozrodu, rozwoju płodu oraz dalszego rozwoju potomstwa.⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach, które oceniałyby potencjał rakotwórczy treprostynilu. Jest to istotne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.⁶

Przeprowadzono natomiast szereg badań oceniających potencjał mutagenny treprostynilu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego treprostynilu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leku.⁷

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie przeprowadzonych konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie szczególnych zagrożeń dla ludzi związanych ze stosowaniem treprostynilu sodowego w postaci produktu leczniczego Remodulin.⁸