Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Razarxo 10 mg, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność kliniczną. Poniższa analiza przedstawia kompleksowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku, wraz z charakterystyką farmakokinetyki w wybranych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 2-4 godzin od przyjęcia tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym dla dawki 10 mg jest wysoka i wynosi 80-100%, niezależnie od stanu na czczo czy po posiłku. Warto podkreślić, że przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmax, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczone uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i obniżonego współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) w zakresie 30-40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność ekspozycji jest wysoka i osiąga 70%.³

Istotne jest, że wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie, odpowiednio, AUC i Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niższej ekspozycji na lek.⁴

W badaniach alternatywnych form podania, dostępność biologiczna rywaroksabanu (AUC i Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następującym potem płynnym posiłkiem, w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, można założyć, że wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym 10 mg.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszący 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Te właściwości wpływają na dystrybucję rywaroksabanu w organizmie oraz na jego biodostępność tkankową.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu jest złożonym procesem, w którym około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym. Z tej części, połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Biotransformacja rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP – breast cancer resistance protein).⁸

Rywaroksaban w niezmienionej postaci stanowi najważniejszy związek obecny w ludzkim osoczu; nie wykryto ani głównego, ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.⁹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Stężenia w osoczu u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) mierzona po 2-4 godzinach od podania (w przybliżeniu odpowiadająca maksymalnemu stężeniu) oraz po około 24 godzinach (odpowiadająca minimalnemu stężeniu w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) µg/l i 14 (4-51) µg/l.¹¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) została oceniona w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax, natomiast dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.¹²

W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia czasu protrombinowego (PT), zaobserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II oraz III były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.¹³

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza brak konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁶

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co oznacza, że nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niską lub wysoką masą ciała.¹⁷

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej. Wyniki te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od przynależności etnicznej.¹⁸

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były porównywalne do wartości w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁹
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁰
• W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.²¹
• Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²²

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.²³

Zaburzenie czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a ekspozycją na rywaroksaban, co określono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek stwierdzono następujące zmiany:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Z tego powodu nie ma ustalonego schematu dawkowania dla tej grupy wiekowej.²⁵