Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W trakcie leczenia produktem Razarxo konieczny jest nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Rywaroksaban, jako substancja czynna produktu Razarxo, wymaga szczególnej uwagi w określonych grupach pacjentów oraz sytuacjach klinicznych.¹

Ryzyko krwotoku

Pacjenci otrzymujący Razarxo wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku stwierdzenia zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Jeśli wystąpi poważny krwotok, należy przerwać podawanie produktu Razarxo.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, pomocne mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu, które pozwalają wykryć utajone krwawienie i określić ilościowe znaczenie kliniczne jawnego krwawienia.³

Grupy pacjentów o zwiększonym ryzyku krwawienia

Określone podgrupy pacjentów są szczególnie narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku i wymagają szczególnej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących Razarxo w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po przebytej planowanej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, obserwacja może obejmować regularne badanie fizykalne, dokładną obserwację drenażu rany pooperacyjnej i okresowe oznaczanie stężenia hemoglobiny.⁴

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy poszukiwać źródła krwawienia.⁵

Mimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, w wyjątkowych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, ratujący życie zabieg chirurgiczny) pomocne może być określenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Razarxo u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min.⁷

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi, produkt Razarxo należy stosować z zachowaniem ostrożności.⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Razarxo u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.⁹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁰

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹¹

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi – należą do nich różne rodzaje koagulopatii, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas terapii rywaroksabanem
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi – wysokie wartości ciśnienia tętniczego mogą zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych
• schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową – schorzenie to wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień w obrębie siatkówki
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie – stany te predysponują do krwawień w obrębie układu oddechowego

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego należy oceniać indywidualnie wobec ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, uwzględniając lokalizację guza, leczenie przeciwnowotworowe i stadium choroby. Szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.¹²

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹³

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca nie zostały zbadane, dlatego brak jest danych uzasadniających, że lek ten zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Razarxo nie jest zalecane u tych pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁵

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu tego leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

Pacjenci z zatorowością płucną

Produkt Razarxo nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. W tych przypadkach bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone.¹⁷

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez:¹⁸

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Urazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe

Pacjenci muszą być regularnie kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.¹⁹

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.²⁰

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawień związanych ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Zaleca się następujące postępowanie:²¹

• Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego oraz nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest oceniane jako słabe
• Cewnik zewnątrzoponowy można usunąć po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu

Powyższe zalecenia uwzględniają profil farmakokinetyczny rywaroksabanu i mają na celu zminimalizowanie ryzyka powikłań krwotocznych.²²

Zalecenia dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

W przypadku konieczności wykonania zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej innej niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Razarxo 10 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.²³

Stosowanie produktu Razarxo należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może być zwiększone, co wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania rywaroksabanu w tej grupie pacjentów.²⁵

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:²⁶

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i/lub z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości z towarzyszącymi zmianami na błonach śluzowych.²⁷

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Razarxo zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu” i może być stosowany u pacjentów na diecie z ograniczeniem sodu.²⁸