Działania niepożądane leku Razarxo 10 mg

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Razarxo, został szczegółowo przebadany pod kątem bezpieczeństwa w trzynastu kluczowych badaniach fazy III. Łącznie oceniano jego działanie u 69 608 dorosłych pacjentów w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz u 488 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Zebrane dane pozwalają na precyzyjne określenie profilu bezpieczeństwa tego leku antykoagulacyjnego w różnych wskazaniach terapeutycznych, przy różnych schematach dawkowania i czasie trwania leczenia.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były różnego rodzaju krwawienia, co wynika bezpośrednio z mechanizmu działania leku jako antykoagulantu. Wśród nich dominowały krwawienia z nosa (4,5%) oraz krwotoki z przewodu pokarmowego (3,8%). Profil bezpieczeństwa jest zróżnicowany w zależności od wskazania, dawkowania oraz czasu trwania terapii, co zostało szczegółowo udokumentowane w badaniach klinicznych.²

Należy zaznaczyć, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych, takie jak krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego czy układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe. Z tego powodu zaleca się, aby oprócz standardowego nadzoru klinicznego, rozważyć wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrywania utajonego krwawienia i oceny znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych.³

Ryzyko krwawień w poszczególnych wskazaniach

Analiza danych klinicznych wskazuje na zróżnicowaną częstość występowania krwawień w zależności od wskazania terapeutycznego. W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, krwawienie odnotowano u 6,8% pacjentów, przy czym anemia wystąpiła u 5,9% leczonych. Natomiast w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, częstość krwawień wynosiła 28 na 100 pacjentolat, a anemii 2,5 na 100 pacjentolat.⁴

W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów tych stanów, krwawienia odnotowano u 23% pacjentów dorosłych, a anemię u 1,6%. U dzieci i młodzieży leczonych z powodu ŻChZZ częstość krwawień była jeszcze wyższa i sięgała 39,5%, z anemią występującą u 4,6% pacjentów.⁵

Niższe ryzyko krwawień obserwowano w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD), gdzie częstość krwawień wynosiła 6,7 na 100 pacjentolat, a anemii jedynie 0,15 na 100 pacjentolat.⁶

Czynniki zwiększonego ryzyka krwawień

Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być zwiększone. Dotyczy to szczególnie osób z:

• niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• jednoczesnym stosowaniem leków wpływających na hemostazę

W tych przypadkach konieczna jest dokładniejsza obserwacja pacjenta pod kątem objawów powikłań krwotocznych podczas terapii rywaroksabanem.⁷

Objawy powikłań krwotocznych

Objawami powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem rywaroksabanu mogą być:

• osłabienie ogólne
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia
• duszność
• wstrząs niewiadomego pochodzenia

W następstwie niedokrwistości mogą również wystąpić objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.⁸

Powikłania ciężkiego krwawienia

Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak:

• zespół ciasnoty przedziałów powięziowych – stan nagłego zwiększenia ciśnienia w zamkniętej przestrzeni grupy mięśniowej, co może prowadzić do trwałego uszkodzenia mięśni i nerwów
• niewydolność nerek spowodowana obniżoną perfuzją
• nefropatia związana z antykoagulantami

Te poważne powikłania wymagają szybkiej interwencji medycznej i należy o nich pamiętać przy ocenie stanu każdego pacjenta przyjmującego antykoagulanty, w tym rywaroksaban.⁹

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane rywaroksabanu zostały sklasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją:

• bardzo często (≥ 1/10)
• często (≥ 1/100 do < 1/10)
• niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
• rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
• bardzo rzadko (< 1/10 000)
• częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Poniższa tabela przedstawia zestawienie wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Razarxo" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (10

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

* W tabeli uwzględniono wszystkie działania niepożądane zgłaszane w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży¹¹

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Powikłania krwotoczne

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy kliniczne, ich nasilenie oraz potencjalne konsekwencje (w tym zgon) różnią się w zależności od lokalizacji, nasilenia oraz rozległości krwawienia i/lub towarzyszącej niedokrwistości.¹²

U kobiet w wieku poniżej 55 lat leczonych rywaroksabanem z powodu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej bardzo często obserwowano nadmierne krwawienia miesiączkowe, co wymaga uwzględnienia podczas planowania terapii w tej grupie pacjentek.<sup data-drug="Razarxo" data-section="Działania niepożądane" title="B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku 13

Zaburzenia wątroby

Wśród działań niepożądanych dotyczących wątroby najczęściej obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie aminotransferaz. Rzadziej występowały poważniejsze zaburzenia, jak żółtaczka, cholestaza czy zapalenie wątroby, w tym uszkodzenie komórek wątroby. Zaleca się monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem hepatotoksyczności.¹⁴

Ciężkie reakcje skórne

W bardzo rzadkich przypadkach podczas stosowania rywaroksabanu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS (polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi). Te stany zagrażające życiu wymagają natychmiastowego odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego leczenia.¹⁵

Postępowanie w przypadku krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki lub przerwać leczenie, w zależności od nasilenia krwawienia. Istotne jest podjęcie odpowiednich działań diagnostycznych w celu ustalenia źródła krwawienia oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego, które może obejmować:

• miejscową kontrolę krwawienia
• korektę parametrów hemodynamicznych
• przetoczenie preparatów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych, świeżo mrożone osocze, koncentrat płytek krwi)

W przypadku ciężkich krwawień zagrażających życiu, które nie mogą być kontrolowane za pomocą powyższych środków, może być konieczne zastosowanie specyficznego czynnika odwracającego działanie rywaroksabanu.¹⁶

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁷