Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Razarxo, podlega interakcjom z wieloma grupami leków, co wynika z jego metabolizmu i mechanizmu działania. Interakcje te mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia lub zmniejszonej skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami, które silnie hamują CYP3A4 oraz glikoproteinę P (P-gp), może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się z istotnym nasileniem działania farmakodynamicznego oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp, których stosowanie nie jest zalecane z rywaroksabanem, to:³

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym:
  • ketokonazol
  • itrakonazol
  • worykonazol
  • pozakonazol
• Inhibitory HIV-proteazy

Substancje czynne, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp), mogą w mniejszym stopniu wpływać na stężenie leku w osoczu:⁴

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest dodatkowo nasilony:⁶
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁷

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁸
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia. W badaniach wykazano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z enoksaparyną, choć nie obserwowano dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT).¹⁰

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe.¹¹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Połączenie rywaroksabanu z NLPZ lub inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas takiego leczenia skojarzonego.¹²

Badania interakcji wykazały:

• Jednoczesne podanie rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹³
• Jednoczesne podanie rywaroksabanu i kwasu acetylosalicylowego (500 mg) nie prowadziło do istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹⁴
• Jednoczesne podanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) z rywaroksabanem (15 mg) nie prowadziło do interakcji farmakokinetycznej, jednak u części pacjentów zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁵

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Pacjenci przyjmujący jednocześnie rywaroksaban i leki z grupy SSRI lub SNRI mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na wpływ tych leków na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia.¹⁶

Warfaryna

Zmiana leczenia między rywaroksabanem a warfaryną wymaga szczególnej uwagi, ponieważ podczas okresu zmiany mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne:¹⁷

• Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie, z możliwością zaobserwowania indywidualnych wartości INR do 12.
• Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.

W okresie zmiany terapii zaleca się:¹⁸

• Dla oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu: wykorzystanie badań aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu.
• Dla oceny działania farmakodynamicznego warfaryny: pomiar INR przy stężeniu minimalnym rywaroksabanu (Ctrough), czyli 24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu, kiedy wpływ rywaroksabanu na INR jest minimalny.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁹

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, a w konsekwencji do zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej. Wykazano, że:²⁰

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu oraz zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
• Inne silne induktory CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenie rywaroksabanu:
  • fenytoina
  • karbamazepina
  • fenobarbital
  • ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²¹

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²²

• midazolam (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia zgodnie z jego mechanizmem działania. Należy spodziewać się zmian w takich parametrach jak: PT, APTT oraz HepTest.²⁴

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Alkohol może wpływać na działanie rywaroksabanu i zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych poprzez kilka mechanizmów. Choć nie ma bezpośrednich badań klinicznych oceniających interakcję rywaroksabanu z alkoholem, należy uwzględnić następujące potencjalne problemy:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu poprzez hamowanie funkcji płytek krwi, co dodatkowo zwiększa ryzyko krwawienia.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie zmniejsza stężenie rywaroksabanu i jego skuteczność. Z kolei ostre spożycie dużych ilości alkoholu może tymczasowo hamować metabolizm leku, zwiększając jego stężenie i ryzyko działań niepożądanych.
• Zwiększone ryzyko urazów – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
• Maskowanie objawów krwawienia – alkohol może utrudniać rozpoznanie wczesnych objawów krwawienia wewnętrznego z powodu obniżonej świadomości i zdolności oceny sytuacji.

Z powyższych względów zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu rywaroksabanu. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia, a w przypadku regularnego spożywania alkoholu należy rozważyć ściślejsze monitorowanie skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi substancjami