Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ranopril 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ranopril

Bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu, aktywnej substancji produktu leczniczego Ranopril, zostało dokładnie zbadane w szeregu przedklinicznych badań na zwierzętach, obejmujących ocenę dystrybucji leku, toksyczności ostrej i przewlekłej, działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Dystrybucja leku w organizmie

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Wielokrotne podawanie szczurom dawek lizynoprylu nie skutkowało kumulacją substancji czynnej w tkankach organizmu, co potwierdza korzystny profil farmakokinetyczny leku.²

W badaniach z użyciem lizynoprylu znakowanego izotopem 14C stwierdzono obecność aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura, co wskazuje na przenikanie leku do mleka. Podobnie, po podaniu znakowanego lizynoprylu ciężarnym samicom szczura, aktywność promieniotwórczą wykryto w łożysku, jednakże nie stwierdzono jej obecności w płodach, co sugeruje ograniczone przenikanie leku przez barierę łożyskową.³

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej prowadzonych na myszach i szczurach wykazano, że wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po doustnym podaniu lizynoprylu przekraczała 20 g/kg masy ciała. Ta wartość wskazuje na wyjątkowo niską toksyczność ostrą substancji czynnej.⁴

Toksyczność przewlekła

Badania wykazały bardzo dużą rozpiętość pomiędzy dawkami terapeutycznymi stosowanymi u pacjentów a dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg masy ciała na dobę) do maksymalnej zalecanej jednorazowej dawki dobowej dla ludzi (40 mg na dobę) był większy niż 6. Warto zaznaczyć, że pies jest gatunkiem szczególnie wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁵

Główne objawy toksyczności lizynoprylu obserwowane u psów związane były z zaburzeniami czynności nerek, charakteryzującymi się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy, którym niekiedy towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Co interesujące, u szczurów mimo podwyższenia stężeń azotu mocznikowego w surowicy, nie obserwowano degeneracji kanalików nerkowych.⁶

Zaobserwowane zaburzenia czynności nerek były prawdopodobnie spowodowane azotemią przednerkową, będącą następstwem farmakologicznego działania lizynoprylu na nerkę. Dożylne podawanie 0,9% roztworu soli fizjologicznej osłabiało lub całkowicie zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych u szczurów oraz psów, co dodatkowo potwierdza, że obserwowana toksyczność jest ściśle powiązana z mechanizmem działania leku.⁷

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy lizynoprylu, trwające 105 tygodni, przeprowadzono na szczurach płci męskiej i żeńskiej, którym podawano lek w dawkach sięgających 90 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi dawkę około 110 razy większą od maksymalnych zalecanych dawek dobowych u ludzi). W badaniach tych nie znaleziono dowodów na rakotwórcze działanie lizynoprylu.⁸

Potencjał mutagenny

W przeprowadzonym teście Amesa, zarówno z pobudzeniem metabolicznym, jak i bez niego, nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na badane drobnoustroje. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego substancji czynnej.⁹

Wpływ na reprodukcję

Badania działania teratogennego lizynoprylu przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt:

• U myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach sięgających 1000 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych dawek u ludzi), lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego.¹⁰
• U szczurów, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych dawek u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży, nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego.¹¹

Powyższe wyniki badań przedklinicznych wskazują na brak istotnego ryzyka teratogenności lub fetotoksyczności związanego ze stosowaniem lizynoprylu, nawet przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Zestawienie dawek badanych w badaniach przedklinicznych