Właściwości farmakodynamiczne leku Ranopril

Lizynopryl, substancja czynna produktu leczniczego Ranopril, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09A A03). Jest to syntetyczny związek peptydowy stosowany doustnie, który wywiera swoje działanie poprzez hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny (ACE) zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Konwertaza angiotensyny to enzym odpowiedzialny za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, która działa silnie naczynioskurczowo i podwyższa ciśnienie tętnicze krwi. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy.¹

Mechanizm działania i wpływ na homeostazę elektrolitową

Hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co z kolei zmniejsza wydzielanie aldosteronu. W konsekwencji może wystąpić niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, średni wzrost stężenia potasu w surowicy był niewielki – mniejszy niż 0,1 mEq/l. Należy jednak zauważyć, że u około 10% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l, a u około 6% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie tego stężenia o ponad 0,5 mEq/l w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Co istotne, u pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzono istotnych zmian stężenia potasu w surowicy.²

Efekty hipotensyjne i profil działania

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje zmniejszeniem ciśnienia tętniczego mierzonego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez odruchowej tachykardii. Zazwyczaj nie obserwuje się niedociśnienia ortostatycznego, jednakże może ono występować częściej u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i/lub hiponatremią.³

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego lizynoprylu obejmuje następujące aspekty:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego – po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki⁴
• Maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi – występuje po sześciu godzinach⁵
• Pełny efekt terapeutyczny – może wystąpić po dwóch tygodniach leczenia⁶
• Czas działania – przy podawaniu w zalecanych dawkach raz na dobę, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny⁷
• Długoterminowa skuteczność – produkt Ranopril wykazuje skuteczność także podczas długotrwałego leczenia⁸

Istotną cechą lizynoprylu jest brak efektu odbicia po jego odstawieniu. Nagłe przerwanie stosowania lizynoprylu nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia krwi ani istotnego zwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed leczeniem.⁹

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenie ciśnienia krwi było spowodowane przede wszystkim zmniejszeniem oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. Efektowi temu niekiedy towarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca.¹⁰ W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem leczonych lizynoprylem zaobserwowano zwiększenie przepływu krwi przez nerki, bez zmian wartości przesączania kłębuszkowego.¹¹

Skuteczność u różnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Lizynopryl podawany w zwykle stosowanych jednorazowych dawkach dobowych wynoszących od 20 mg do 80 mg działał równie skutecznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) oraz u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych wiek pacjentów nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu.¹²

Dzieci z nadciśnieniem

W badaniu klinicznym z udziałem 115 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym zastosowano dostosowanie dawki w zależności od masy ciała:

• Pacjenci o masie ciała < 50 kg: dawki 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg raz na dobę¹³
• Pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg: dawki 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg raz na dobę ^{50 kg lub większej otrzymywali lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg raz na dobę.”>14}

Wyniki badania wykazały, że po 2 tygodniach podawania lizynopryl raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki. Stała skuteczność przeciwnadciśnieniowa została potwierdzona dla dawek większych niż 1,25 mg.¹⁵

Skuteczność terapeutyczną potwierdzono również w fazie odstawiania produktu leczniczego – ciśnienie rozkurczowe u pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów kontynuujących leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu.¹⁶

Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było stałe w wielu podgrupach demograficznych utworzonych na podstawie wieku, stadium w skali Tannera, płci i rasy.¹⁷

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i skutecznie zmniejszał ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.¹⁸

Zastosowanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi stosowanie lizynoprylu powodowało:

• Zmniejszenie oporu przepływu przez tętnice obwodowe¹⁹
• Obniżenie ciśnienia krwi²⁰
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii²¹
• Zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych²²
• Zwiększenie tolerancji wysiłkowej²³
• Zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association²⁴

Wymienione korzystne efekty utrzymywały się podczas długotrwałego stosowania lizynoprylu. U pacjentów z niewydolnością serca lizynopryl podawany w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg był skuteczny i dobrze tolerowany, niezależnie od wieku pacjentów.²⁵

Zastosowanie w ostrym zawale mięśnia sercowego – badanie GISSI-3

Badanie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio delia Sopravvivenza nell 'Infarto Miocardico) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, obejmującym 19 394 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w fazie ostrej, którzy byli leczeni w oddziałach kardiologicznych. Głównym celem badania było określenie skutków krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich kombinacją lub standardową terapią bez tych leków na przeżywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przeżywalność i występowanie znacznego zaburzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału.²⁶

Metodologia badania GISSI-3 obejmowała:

• Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego i wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego) byli włączani do badania w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału²⁷
• Podział pacjentów wg schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup:²⁸
  1. Grupa 1 – tylko lizynopryl (n=4811)²⁹
  2. Grupa 2 – tylko azotany (n=4869)³⁰
  3. Grupa 3 – lizynopryl i azotany (n=4841)³¹
  4. Grupa 4 – grupa kontrolna, standardowe leczenie zawału (n=4843)³²

Kryteria wykluczenia z badania GISSI-3 obejmowały:

• Niedociśnienie (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg)³³
• Ciężką niewydolność serca³⁴
• Wstrząs kardiogenny³⁵
• Zaburzenia czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i/lub białkomocz > 500 mg/24 godz.) ^{2 mg/dl i (lub) białkomocz > 500 mg/24 godz.).”>36}

Dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta. Leczenie trwało 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji.³⁷

Główne cele badania GISSI-3 obejmowały:

• Określenie śmiertelności całkowitej w ciągu 6 tygodni leczenia³⁸
• Podsumowanie wyników leczenia w okresie 6 miesięcy: liczby zgonów, liczby pacjentów z późną niewydolnością serca³⁹

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

W badaniach klinicznych maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występowało po 6-7 godzinach od podania doustnego. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy było wolniejsze w końcowej fazie, co nie wiązało się z kumulacją leku. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jest niezależne od dawki i prawdopodobnie wynika z wysycenia wiązań lizynoprylu z konwertazą angiotensyny.⁴⁰

Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami osocza krwi.⁴¹ Badania kliniczne wykazały, że około 25% przyjętej doustnie dawki lizynoprylu wchłania się z przewodu pokarmowego, przy czym obecność pokarmu nie ma wpływu na proces wchłaniania leku.⁴²

Metabolizm i eliminacja

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki.⁴³ Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji po podaniu wielu dawek wynosi 12 godzin.⁴⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), którym podano pojedynczą dawkę lizynopryl wynoszącą 20 mg, stwierdzono większe stężenia leku w surowicy w porównaniu do młodszych zdrowych osób dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.⁴⁵

W innym badaniu podawano przez 7 dni pojedynczą dawkę dobową lizynoprylu wynoszącą 5 mg trzem grupom uczestników:

• Młodym, zdrowym ochotnikom⁴⁶
• Zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku⁴⁷
• Pacjentom w podeszłym wieku z niewydolnością serca⁴⁸

Maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badania były większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych, zdrowych ochotników, a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca.⁴⁹ U osób w podeszłym wieku stwierdzono także mniejszy niż u młodszych klirens nerkowy lizynoprylu, szczególnie w przypadku niewydolności serca.⁵⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) nie przekraczał wartości 30 ml/min. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy, stwierdzano:

• Zwiększenie maksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu⁵¹
• Spowolnienie wystąpienia maksymalnego stężenia⁵²
• Niekiedy wydłużenie czasu, po którym w surowicy występowały stężenia stacjonarne leku⁵³

Dzieci

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR większym niż 30 ml/min/1,73 m². Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym wystąpiło po 6 godzinach, a stopień wchłaniania, oceniony na podstawie odzysku z moczu, wyniósł około 28%. Wartości te są podobne do wyników uzyskanych wcześniej u dorosłych.⁵⁴

Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) i Cmax (maksymalne stężenie leku) u dzieci w tym badaniu były zgodne z obserwowanymi u dorosłych.⁵⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przenikanie bariery krew-mózg i kumulacja tkankowa

Badania u szczurów wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankach organizmu.⁵⁶

Toksyczność ostra

W badaniach u myszy i szczurów wartość LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym lizynoprylu była większa niż 20 g/kg masy ciała.⁵⁷

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Po podaniu lizynoprylu znakowanego ¹⁴C stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura. Po podaniu znakowanego leku ciężarnym samicom szczura stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w łożysku, ale nie stwierdzono jej w płodach.⁵⁸

Bezpieczeństwo i toksyczność

Stwierdzono dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów a dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg masy ciała na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6. Należy zauważyć, że pies jest gatunkiem wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy.⁵⁹

Główne objawy działania toksycznego na psy były spowodowane zaburzeniami czynności nerek, które manifestowały się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy. W niektórych przypadkach obserwowano również degenerację kanalików nerkowych.⁶⁰

U szczurów nie występowała degeneracja kanalików nerkowych, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotu mocznikowego.⁶¹ Zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie były spowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę. Podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych lizynoprylu u szczurów oraz psów, co także potwierdza, że toksyczność jest związana z mechanizmem działania leku.⁶²

Potencjał rakotwórczy

Nie ma dowodów dotyczących rakotwórczego działania lizynoprylu podawanego przez 105 tygodni szczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg masy ciała na dobę (dawki około 110 razy większe od zalecanych dawek dobowych u ludzi).⁶³

Potencjał mutagenny

Nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa z pobudzeniem metabolicznym lub bez.⁶⁴

Teratogenność

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na zwierzętach:

• U myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi) nie stwierdzono działania teratogennego⁶⁵
• U szczurów, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego⁶⁶