Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ramizek Combi 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramizek Combi

Produkt leczniczy Ramizek Combi zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Dane przedkliniczne dla obu składników zebrano w badaniach oceniających profil bezpieczeństwa, które obejmowały badania toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na rozród oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Badania dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła ramiprylu

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że doustne podawanie ramiprylu gryzoniom i psom nie powodowało objawów ostrego zatrucia.² Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt – szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano doustne dawki leku. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.³

Charakterystycznym efektem farmakodynamicznym obserwowanym u psów i małp po podaniu ramiprylu w wysokiej dawce 250 mg/kg/dobę było znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego.⁴ Badane gatunki dobrze tolerowały ramipryl w następujących dawkach dobowych bez objawów szkodliwego działania:⁵

• Szczury – 2 mg/kg/dobę
• Psy – 2,5 mg/kg/dobę
• Małpy – 8 mg/kg/dobę

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Badania wpływu na rozmnażanie, przeprowadzone na trzech gatunkach zwierząt (szczury, króliki, małpy), nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.⁶ Nie stwierdzono również wpływu na płodność zarówno u samic, jak i samców szczura.⁷

Istotne jest jednak, że u potomstwa samic szczura, którym podawano ramipryl w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych podczas ciąży i laktacji, stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek w postaci poszerzenia miedniczek nerkowych.⁸ Podobne trwałe uszkodzenia nerek zaobserwowano również u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.⁹

Potencjał mutagenny ramiprylu

Szczegółowe badania z wykorzystaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹⁰

Badania dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozród i płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.):¹¹

• Opóźnienie daty porodu – poród występował później niż u zwierząt kontrolnych
• Wydłużenie czasu trwania porodu – proces porodu trwał dłużej
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – obserwowano wyższą śmiertelność wśród noworodków

W badaniu wpływu na płodność u szczurów, którym podawano amlodypinę w dawce do 10 mg/kg mc. na dobę (8-krotnie większej od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) przez 64 dni u samców i 14 dni u samic przed parowaniem, nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.¹²

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów przez 30 dni podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. W żadnej z badanych dawek nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹⁴

Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:¹⁵

• W przypadku myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² pc.
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² pc.

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie osiągnęła tego progu dla szczurów.

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁶