Właściwości farmakokinetyczne leku Ramizek Combi

Preparat Ramizek Combi zawiera dwie substancje czynne: ramipryl oraz amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu składników, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnice w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów oraz w różnych grupach wiekowych.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie godziny od przyjęcia. Wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, zgodnie z ilością leku odzyskiwaną z moczu. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania substancji czynnej. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia dawki ramiprylu. Stan równowagi dynamicznej stężenia ramiprylatu w osoczu, przy podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, ustala się po około czterech dniach terapii.²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, podczas gdy ramiprylat wykazuje nieco mniejsze powinowactwo do białek osocza, wiążąc się w około 56%.³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do ramiprylatu. Poza tym tworzone są inne metabolity, takie jak ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁴

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie drogą nerkową. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Charakterystyczna dla ramiprylatu jest wydłużona faza końcowej eliminacji z bardzo małymi stężeniami w osoczu, co wynika z silnego, wysycającego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji z połączenia z tym enzymem.

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitów w mleku matki, jednak skutek wielokrotnego podawania leku nie został określony.⁵

Farmakokinetyka ramiprylu w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja ramiprylatu przez nerki jest zmniejszona, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁷

Laktacja

Przy podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto obecności substancji czynnej ani jej metabolitów w mleku matki. Nie są jednak znane efekty wielokrotnego podawania leku.⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został oceniony u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z zastosowaną dawką (p < 0,001). Z wiekiem dzieci zwiększa się zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji, niezależnie od zastosowanej dawki.

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała podawana dzieciom prowadzi do uzyskania stężenia porównywalnego z tym, jakie obserwuje się u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci skutkuje uzyskaniem stężenia większego niż u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.⁹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁰

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu, bo w około 97,5%.¹¹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza jest dość długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia wygodne podawanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się jednak tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem wartości AUC oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla tej grupy wiekowej.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Pacjenci otrzymywali amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę.

U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano znaczną zmienność osobniczą pod względem narażenia na lek. Dane dotyczące stosowania amlodypiny u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.¹⁵

Różnice farmakokinetyczne między ramiprylem a amlodypiną