Właściwości farmakodynamiczne
Ramizek Combi 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu Ramizek Combi

Ramizek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, o kodzie ATC: C09 BB07. Jest to produkt zawierający kombinację dwóch substancji czynnych: ramiprylu i amlodypiny, których połączone działanie farmakodynamiczne zapewnia efektywną kontrolę ciśnienia tętniczego przy różnych mechanizmach działania. ¹

Ramipryl – właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (inne nazwy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnych właściwościach wazokonstrykcyjnych. Dodatkowo, enzym ten odpowiada za rozkład bradykininy – związku o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne. Ramiprylat, poprzez jednoczesne hamowanie produkcji angiotensyny II oraz zapobieganie degradacji bradykininy, prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i obniżenia ciśnienia tętniczego. ²

Istotnym następstwem działania ramiprylu jest także zmniejszenie wydzielania aldosteronu, co wynika z hamowania stymulacji wywołanej przez angiotensynę II. Należy zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, jest zazwyczaj mniejsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z typowo niższą aktywnością reniny obserwowaną w tej grupie pacjentów. ³

Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu

Podanie ramiprylu skutkuje wyraźnym zmniejszeniem obwodowego oporu tętniczego bez znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki czy wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Podczas stosowania ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. ⁴

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu obserwuje się po 1-2 godzinach od doustnego podania, natomiast maksymalny efekt występuje zwykle po 3-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Pełny efekt terapeutyczny ramiprylu w leczeniu nadciśnienia zazwyczaj osiągany jest po 3-4 tygodniach regularnego stosowania, a badania kliniczne potwierdziły utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego przez okres do 2 lat długoterminowej terapii. Nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia). ⁵

Skuteczność kliniczna ramiprylu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność ramiprylu w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, zarówno z przebytymi incydentami miażdżycowymi (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych), jak również pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. ⁶

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejszył częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu, zarówno rozpatrywanych indywidualnie, jak i łącznie jako złożony pierwszorzędowy punkt końcowy. ⁷

Badanie MICRO-HOPE – wpływ ramiprylu na nefropatię cukrzycową

W ramach badania HOPE przeprowadzono także subbadanie MICRO-HOPE, które oceniało skuteczność dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczenia u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem. ⁸

Wyniki badania MICRO-HOPE wykazały, że jawna nefropatia rozwinęła się u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3–40], p = 0,027). Ten wynik potwierdza korzyści ze stosowania ramiprylu w zakresie ochrony funkcji nerek u pacjentów z cukrzycą. ⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ¹⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. ¹¹

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści pod względem parametrów nerkowych i/lub śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas równoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Przeciwnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. ¹²

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych leków z tych grup, powyższe wyniki mają zastosowanie również w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową. ¹³

Podobnie, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek. ¹⁴

Skuteczność kliniczna ramiprylu u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności ramiprylu u dzieci przeprowadzono w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali dawki ramiprylu dostosowane do masy ciała w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniom u dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. ¹⁵

Wyniki wykazały, że po 4 tygodniach terapii ramipryl nie obniżał skutecznie ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich i dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem. ¹⁶

Natomiast w kolejnym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu parametrów ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych po zastosowaniu żadnego z trzech ocenianych zakresów dawek ramiprylu. Nie wykazano liniowej zależności reakcji od dawki ramiprylu u dzieci i młodzieży. ¹⁷

Amlodypina – właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał lub antagonista jonów wapnia). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. ¹⁸

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny wynika przede wszystkim z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. W przypadku dławicy piersiowej, amlodypina zmniejsza niedokrwienie serca poprzez dwa główne mechanizmy działania: ¹⁹

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), przeciwko któremu pracuje serce. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, odciążenie mięśnia sercowego prowadzi do zmniejszenia zużycia energii i zapotrzebowania na tlen. ²⁰
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach z prawidłową perfuzją, jak i w strefach niedokrwienia. Prowadzi to do zwiększenia dostarczania tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna). ²¹

Stosowanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi w pozycji zarówno leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Z uwagi na powolne rozpoczęcie działania, podanie amlodypiny nie wiąże się z ryzykiem ostrego niedociśnienia tętniczego. Istotną zaletą tego leku jest brak niekorzystnego wpływu na metabolizm i stężenie lipidów w osoczu, co umożliwia jego stosowanie u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca czy dna moczanowa. ²²

Skuteczność kliniczna amlodypiny

W badaniu PRAISE-2, długoterminowym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo, oceniano skuteczność amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA bez objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, przyjmujących stabilne dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych. Wykazano, że amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak w grupie leczonej amlodypiną zaobserwowano częstsze występowanie obrzęku płuc. ²³

Badanie ALLHAT – wpływ amlodypiny na choroby sercowo-naczyniowe

W randomizowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównano nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg na dobę) lub lizynopryl (10-40 mg na dobę) jako leczenie pierwszego rzutu, z leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg na dobę) w łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniu tętniczym. ²⁴

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak: ²⁵

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca potwierdzony w badaniu EKG lub echokardiografii (20,9%)
• Aktualne palenie tytoniu (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 26}

Wyniki badania wykazały brak istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem) pomiędzy grupami leczonymi amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI [0,90–1,07], p = 0,65). ²⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano istotnie większą częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p <0,001). Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w zakresie śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy obiema grupami (RR 0,96; 95% CI [0,89–1,02], p = 0,20). <sup data-drug="Ramizek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 28

Skuteczność kliniczna amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny u dzieci oceniano w badaniu z udziałem 268 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki skuteczniej obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze niż placebo. Nie wykazano jednak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy obiema dawkami. ²⁹

Istotne jest, że nie przeprowadzono badań dotyczących długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Brakuje również danych na temat długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w okresie dzieciństwa na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym. ³⁰

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań produktu Ramizek Combi ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu. ³¹