Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania ranolazyny, substancji czynnej produktu leczniczego Ralik. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności, rakotwórczości, wpływu na płodność oraz rozwój płodu i potomstwa, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Ostre działania toksyczne

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że ranolazyna powodowała drgawki i zwiększała śmiertelność u szczurów i psów, gdy stężenie leku w osoczu było około 3-krotnie większe niż stężenie występujące po zastosowaniu proponowanej maksymalnej dawki klinicznej. Te objawy neurologiczne i zwiększona śmiertelność nie były obserwowane w badaniach klinicznych u ludzi.²

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach wykazano, że podawanie ranolazyny w dawkach nieznacznie większych niż dawki obserwowane u pacjentów powodowało zmiany w nadnerczach. Zmiany te były związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu zwierząt. Warto podkreślić, że podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi, a ponadto nie odnotowano żadnego wpływu ranolazyny na oś korowo-nadnerczową u pacjentów.³

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długotrwałe badanie potencjału rakotwórczego ranolazyny na myszach i szczurach. Dawki stosowane w tych badaniach wynosiły maksymalnie 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę) u szczurów. Istotne jest, że przy tych dawkach nie obserwowano znaczącego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów nowotworowych. Zastosowane dawki odpowiadały odpowiednio 0,1-krotności i 0,8-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy (w przeliczeniu na mg/m²) i stanowiły maksymalne tolerowane dawki u badanych gatunków zwierząt.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach wpływu na rozrodczość wykazano, że doustne podawanie ranolazyny samcom i samicom szczurów, skutkujące ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie i 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Jest to istotna informacja wskazująca na bezpieczeństwo stosowania leku w kontekście potencjalnego wpływu na funkcje reprodukcyjne.⁵

Toksyczność rozwojowa

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące potencjalnego toksycznego wpływu ranolazyny na rozwój płodu u szczurów i królików. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:⁶

• U królików nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płody przy ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi.⁷
• U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody przy ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi.⁸
• Zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów szczurów obserwowano dopiero przy ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.⁹

Toksyczność pourodzeniowa

Oceniono także wpływ ranolazyny na rozwój pourodzeniowy potomstwa szczurów. Wyniki wykazały, że:¹⁰

• Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa przy ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi.¹¹
• Przy ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, przy czym jednocześnie potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka u szczurów.¹²
• Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów przy ekspozycji w stężeniach podobnych do tych obserwowanych u ludzi.¹³

Wszystkie te dane przedkliniczne świadczą o stosunkowo dobrym profilu bezpieczeństwa ranolazyny przy dawkach leczniczych stosowanych u ludzi. Istotne działania niepożądane obserwowano dopiero przy ekspozycji wielokrotnie przewyższającej ekspozycję terapeutyczną u pacjentów, co wskazuje na wystarczający margines bezpieczeństwa produktu leczniczego Ralik.¹⁴