Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny – charakterystyka ogólna

Ranolazyna, substancja czynna produktu leczniczego Ralik, charakteryzuje się unikalnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej zastosowanie kliniczne. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 4,5 godziny (wartość mediany). Przy regularnym stosowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągany w ciągu 3 dni terapii. ¹

Wchłanianie i biodostępność

Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 35% do 50%, z zaznaczonym dużym zróżnicowaniem między pacjentami. Ważną cechą farmakokinetyczną ranolazyny jest nieproporcjonalny wzrost ekspozycji w stosunku do zwiększenia dawki. Obserwuje się 2,5-3-krotne zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) przy zwiększeniu dawki z 500 mg do 1000 mg podawanych dwa razy na dobę. W badaniach farmakokinetycznych z udziałem zdrowych ochotników, po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 ng/ml (SD 1040), a wartość AUC0-12 w stanie stacjonarnym osiągała średnio 13 700 ng × godz./ml (SD 8290). Co istotne z punktu widzenia stosowania leku, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania ranolazyny. ²

Dystrybucja

Ranolazyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 62% substancji występuje w postaci związanej, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i w mniejszym stopniu z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym jest relatywnie duża i wynosi 180 litrów, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w organizmie. ³

Metabolizm

Ranolazyna podlega intensywnemu metabolizmowi, co jest kluczowym elementem jej farmakokinetyki. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg znakowanej radioaktywnie ranolazyny ([14C]) u zdrowych młodych ochotników, niezmieniona substancja stanowiła zaledwie około 13% radioaktywności w osoczu. W badaniach zidentyfikowano imponującą liczbę metabolitów: 47 w osoczu, ponad 100 w moczu i 25 w kale. ^{100 metabolitów) i kale (25 metabolitów).”>4}

Substancja jest metabolizowana wieloma szlakami, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Łącznie zidentyfikowano czternaście różnych szlaków metabolicznych. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że ranolazyna jest głównie metabolizowana przy udziale izoenzymu CYP3A4, a w mniejszym stopniu także CYP2D6. ⁵

Istotne znaczenie ma zmienność genetyczna dotycząca izoenzymu CYP2D6. U pacjentów bez aktywności CYP2D6 (tzw. pacjenci z wolnym metabolizmem) po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z prawidłową aktywnością tego enzymu (tzw. pacjenci z szybkim metabolizmem). Przy zwiększeniu dawki do 1000 mg dwa razy na dobę różnica ta zmniejszała się i wynosiła 25%. ⁶

Eliminacja

Ranolazyna jest eliminowana głównie poprzez metabolizm, a tylko niewielka część (mniej niż 5% dawki) wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny znakowanej radiologicznie [14C], 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. ⁷

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ranolazyny jest zależność klirensu od dawki – maleje on wraz ze zwiększeniem dawki, co częściowo wyjaśnia nieproporcjonalny wzrost AUC przy zwiększaniu dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym jest relatywnie krótki i wynosi 2-3 godziny. Natomiast końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym jest dłuższy i wynosi około 7 godzin, co wynika z eliminacji ograniczonej szybkością wchłaniania (zjawisko flip-flop). ⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono w obszernym badaniu populacyjnym obejmującym 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. ⁹

Wpływ płci

Płeć nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny. ¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Sam wiek, jako izolowany czynnik, nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na substancję czynną, co jest związane ze zmniejszeniem czynności nerek charakterystycznym dla procesu starzenia. ¹¹

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta istotnie wpływa na farmakokinetykę ranolazyny. W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg, u pacjentów o masie ciała 40 kg ekspozycja na lek jest około 1,4-krotnie większa. ¹²

Zastoinowa niewydolność krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) stężenie ranolazyny w osoczu jest około 1,3-krotnie większe niż u pacjentów bez niewydolności krążenia. ¹³

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek ma znaczący wpływ na farmakokinetykę ranolazyny. W badaniu oceniającym ten parametr wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Obserwowano duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ¹⁴

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrasta nie tylko ekspozycja na ranolazynę, ale również na jej metabolity. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była aż 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. ¹⁵

W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) szacowano od 1,3 do 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji. ¹⁶

Należy zauważyć, że wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie został oceniony. ¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka ranolazyny została zbadana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC ranolazyny pozostawała na poziomie porównywalnym z osobami zdrowymi. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC zwiększała się 1,8-krotnie. Co istotne, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa terapii. ¹⁸

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny nie były badane w populacji pediatrycznej poniżej 18. roku życia. <sup data-drug="Ralik" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci i młodzieży (19

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych ranolazyny