Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ranolazyna, substancja czynna preparatu Ralik, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami ze względu na jej metabolizm oraz zdolność do wpływania na aktywność określonych enzymów i białek transportowych. Zrozumienie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów przyjmujących wielolekową terapię.¹

Wpływ innych leków na ranolazynę

Metabolizm ranolazyny odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4 cytochromu P450, co czyni ją podatną na interakcje z inhibitorami i induktorami tego enzymu. Ponadto ranolazyna jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), co stwarza dodatkowe możliwości wystąpienia interakcji lekowych.²

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności czy zawroty głowy. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę powoduje 3,0–3,9-krotne zwiększenie wartości AUC ranolazyny. Z tego powodu jednoczesne stosowanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane.³

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których stosowanie z ranolazyną jest przeciwwskazane, należą:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, telitromycyna)
• Nefazodon
• Sok grejpfrutowy (silny inhibitor CYP3A4)⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również zwiększają stężenie ranolazyny, choć w mniejszym stopniu. Diltiazem (180-360 mg raz na dobę) powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Podczas stosowania ranolazyny z diltiazemem lub innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem) zaleca się ostrożne dobieranie dawki i może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Ralik.⁵

Inhibitory glikoproteiny P (P-gp) również mają wpływ na farmakokinetykę ranolazyny. Leki takie jak cyklosporyna czy werapamil zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2-krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Podczas leczenia ranolazyną w połączeniu z inhibitorami P-gp zaleca się ostrożne dobieranie dawki, z możliwością jej zmniejszenia.⁶

Induktory CYP3A4

Silne induktory CYP3A4 drastycznie zmniejszają stężenie ranolazyny we krwi, co może skutkować utratą skuteczności terapeutycznej. Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) redukuje stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym aż o około 95%. Z tego powodu należy unikać rozpoczynania leczenia ranolazyną podczas stosowania induktorów CYP3A4, takich jak:

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Fenobarbital
• Karbamazepina
• Ziele dziurawca⁷

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez enzym CYP2D6, dlatego inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce ranolazyny 1000 mg dwa razy na dobę. W tym przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki ranolazyny. Jednak przy dawce 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.⁸

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna nie tylko podlega interakcjom, ale sama może wpływać na metabolizm i działanie innych leków. Jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P oraz słabym inhibitorem CYP3A4, co prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu substratów tych białek. Dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P może ulec zwiększeniu podczas jednoczesnego stosowania z ranolazyną.⁹

Substraty CYP3A4

W przypadku wrażliwych substratów CYP3A4 oraz substratów o wąskim zakresie terapeutycznym może być wymagane dostosowanie dawki, ponieważ ranolazyna może zwiększać ich stężenie w osoczu. Dotyczy to w szczególności:

• Statyn (symwastatyna, lowastatyna)
• Leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus)¹⁰

Symwastatyna: Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Ralik w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny i kwasu symwastatyny około 2-krotnie. Z uwagi na związek rabdomiolizy ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny oraz zgłoszenia przypadków rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących jednocześnie Ralik i symwastatynę, zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących Ralik.¹¹

Atorwastatyna: Ralik w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny (80 mg) odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie oraz zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących Ralik należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i zapewnić odpowiedni nadzór kliniczny.¹²

Podobnie zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny) u pacjentów przyjmujących Ralik.¹³

Leki immunosupresyjne

U pacjentów otrzymujących ranolazynę obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4, w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania Raliku i takrolimusu zaleca się kontrolę stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. To samo zalecenie dotyczy innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, syrolimus i ewerolimus.¹⁴

Substraty CYP2D6

Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Ralik w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania z ranolazyną, co może wymagać zmniejszenia dawek tych leków. Do substratów CYP2D6, których dawkowanie może wymagać dostosowania, należą:

• Metoprolol
• Propafenon
• Flekainid
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (w mniejszym stopniu)
• Leki przeciwpsychotyczne (w mniejszym stopniu)¹⁵

Substraty CYP2B6

Możliwość hamowania CYP2B6 przez ranolazynę nie została dotychczas w pełni oceniona. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny z substratami CYP2B6, takimi jak:

• Bupropion
• Efawirenz
• Cyklofosfamid¹⁶

Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2)

Ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie Ralik w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, takie jak pindolol i wareniklinę, może również ulec zmianie w podobnym stopniu.¹⁷

Interakcje farmakodynamiczne

Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc może prowadzić do interakcji farmakodynamicznych i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Do leków tych należą:

• Niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna)
• Niektóre leki przeciwarytmiczne (chinidyna, dyzopiramid, prokainamid)
• Erytromycyna
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (imipramina, doksepina, amitryptylina)¹⁸

Interakcje z digoksyną

Podczas równoczesnego podawania produktu Ralik i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ralik.¹⁹

Interakcje ranolazyny z alkoholem

W charakterystyce produktu leczniczego Ralik nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach ranolazyny z alkoholem. Jednakże, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu z preparatem Ralik z kilku powodów:

• Alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, które mogą występować podczas leczenia ranolazyną
• Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, potencjalnie modyfikując metabolizm ranolazyny
• Zarówno alkohol, jak i ranolazyna mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy, co stwarza teoretyczne ryzyko addytywnych efektów hemodynamicznych

Ze względu na brak bezpośrednich badań dotyczących interakcji ranolazyny z alkoholem, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas stosowania preparatu Ralik, a w przypadku pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego rozważenie całkowitej abstynencji.

Tabela interakcji lekowych z ranolazyną