Właściwości farmakodynamiczne

Ranolazyna, składnik aktywny produktu leczniczego Ralik, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki nasercowe” i sklasyfikowana jest kodem ATC: C01EB18. Substancja ta wykazuje działanie przeciwdławicowe poprzez specyficzne oddziaływanie na komórki mięśnia sercowego, co przekłada się na poprawę stanu klinicznego pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania ranolazyny nie został w pełni poznany, lecz badania wskazują, że lek działa głównie poprzez hamowanie późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Ten efekt farmakodynamiczny prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji jonów sodu, co w konsekwencji redukuje przeładowanie komórek jonami wapnia. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego zaburzenia równowagi jonowej podczas niedokrwienia przyczynia się do poprawy relaksacji mięśnia sercowego i redukcji sztywności rozkurczowej lewej komory. Potwierdzeniem mechanizmu hamowania późnego prądu sodowego są obserwacje kliniczne wskazujące na znaczne skrócenie odstępu QTc oraz poprawę relaksacji rozkurczowej u pacjentów z zespołem wydłużonego QT, co zaobserwowano w badaniu z udziałem 5 pacjentów z mutacją genu SCN5A ΔKPQ (LQT3).²

Działania hemodynamiczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych ranolazyna wykazywała minimalny wpływ na parametry hemodynamiczne. U pacjentów leczonych tym lekiem, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie średniej częstości skurczów serca (mniej niż 2 uderzenia na minutę) oraz minimalny spadek średniego ciśnienia skurczowego krwi (poniżej 3 mm Hg).³

Działanie elektrokardiograficzne

Podczas terapii produktem Ralik zaobserwowano wpływ na zapis elektrokardiograficzny, który jest zależny od dawki i stężenia leku w osoczu. Do najważniejszych zmian w EKG należą:

• Wydłużenie odstępu QT (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę)
• Obniżenie amplitudy załamka T
• W niektórych przypadkach występowanie zazębionych załamków T

Te zmiany w elektrokardiogramie powierzchniowym są wynikiem dwóch mechanizmów: hamowania szybkiego odkomórkowego prądu potasowego, co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału komorowego, oraz hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego. Analiza populacyjna obejmująca dane 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc o 2,4 ms na każde 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Obserwacje te są zgodne z wynikami zasadniczych badań klinicznych, w których średnie zmiany QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) względem wartości początkowych wynosiły 1,9 ms przy dawce 500 mg dwa razy na dobę oraz 4,9 ms przy dawce 750 mg dwa razy na dobę. Warto zaznaczyć, że u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby nachylenie tej zależności jest większe.⁴

W dużym badaniu MERLIN-TIMI 36, obejmującym 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST), nie stwierdzono istotnych różnic między grupą otrzymującą Ralik a grupą placebo w zakresie:

• Ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny do placebo: 0,99)
• Nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyny do placebo: 0,87)
• Częstości występowania objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%)

W tej samej próbie klinicznej prowadzono 7-dniowe monitorowanie metodą Holtera u 3162 pacjentów leczonych produktem Ralik. Wyniki nie wykazały działania proarytmicznego leku, a nawet zaobserwowano znacząco niższą częstość arytmii w grupie leczonej (80%) w porównaniu do grupy placebo (87%). Szczególnie istotna była redukcja częstoskurczu komorowego ≥ 8 uderzeń, który wystąpił u 5% pacjentów otrzymujących Ralik w porównaniu do 8% w grupie placebo.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna i profil bezpieczeństwa produktu Ralik zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych u pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową. Lek wykazuje skuteczność zarówno w monoterapii, jak i w sytuacjach, gdy korzyść ze stosowania innych leków przeciwdławicowych jest nieoptymalna.⁶

Badanie CARISA

W tym kluczowym badaniu klinicznym Ralik stosowano jako lek dodatkowy do podstawowej terapii jednym z leków:

• Atenolol 50 mg raz na dobę
• Amlodypina 5 mg raz na dobę
• Diltiazem 180 mg raz na dobę

W badaniu uczestniczyło 823 pacjentów (w tym 23% kobiet), których losowo przydzielono do trzech grup przyjmujących przez 12 tygodni:

• Ralik w dawce 750 mg dwa razy na dobę
• Ralik w dawce 1000 mg dwa razy na dobę
• Placebo

Wyniki wykazały, że Ralik stosowany jako leczenie dodatkowe w obu badanych dawkach znacząco wydłużał czas do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej w porównaniu do placebo (o 24 sekundy, p ≤ 0,03). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w skuteczności między obiema dawkami ranolazyny. Dodatkowo, w porównaniu z placebo, Ralik istotnie zmniejszał tygodniową liczbę napadów bólu dławicowego oraz ograniczał konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Istotne jest, że podczas terapii ranolazyną nie rozwijała się tolerancja na lek, a po jego nagłym odstawieniu nie obserwowano nasilenia objawów dławicowych (efekt z „odbicia”).⁷

W badaniu CARISA zaobserwowano różnice w odpowiedzi na leczenie w zależności od płci pacjentów. U kobiet poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn. Jednakże w zakresie zmniejszenia częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny efekty były podobne u obu płci. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko działań niepożądanych przy wyższych dawkach oraz porównywalną skuteczność dawek 750 mg i 1000 mg dwa razy na dobę, zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę.⁸

Badanie ERICA

W badaniu ERICA oceniano skuteczność produktu Ralik stosowanego w skojarzeniu z maksymalną zalecaną dawką amlodypiny (10 mg raz na dobę). Do badania włączono 565 pacjentów, którzy otrzymywali:

• Przez pierwszy tydzień: Ralik 500 mg dwa razy na dobę lub placebo
• Przez kolejne 6 tygodni: Ralik 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo, zawsze w skojarzeniu z amlodypiną 10 mg raz na dobę

Warto podkreślić, że 45% uczestników badania otrzymywało również długo działające azotany. Wyniki wykazały, że w porównaniu do placebo, Ralik istotnie zmniejszał tygodniową liczbę napadów bólu dławicowego (p = 0,028) oraz konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba epizodów bólu dławicowego, jak i potrzeba zażywania tabletek nitrogliceryny zmniejszyły się o około jedną tabletkę tygodniowo.⁹

Badanie MARISA

Główne badanie MARISA miało na celu ustalenie optymalnej dawki ranolazyny stosowanej w monoterapii. Do tego krzyżowego badania włączono 191 pacjentów, których randomizowano do grup otrzymujących:

• Ralik 500 mg dwa razy na dobę
• Ralik 1000 mg dwa razy na dobę
• Ralik 1500 mg dwa razy na dobę
• Placebo

Każda faza leczenia trwała tydzień. Wyniki wykazały, że Ralik we wszystkich badanych dawkach znacząco przewyższał placebo w zakresie:

• Wydłużenia czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólów dławicowych
• Wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm

Dla wszystkich tych parametrów obserwowano zależność efektu od dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie istotna w porównaniu do placebo dla wszystkich trzech dawek ranolazyny i wynosiła od 24 sekund przy dawce 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy na dobę. Choć najdłuższy czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu odnotowano w grupie otrzymującej 1500 mg, to jednak przy tej dawce występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych, dlatego nie kontynuowano dalszych badań z użyciem tej dawki.¹⁰

Badanie MERLIN-TIMI 36

W dużym badaniu MERLIN-TIMI 36, które obejmowało 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA/NSTEMI, nie wykazano różnic między grupą otrzymującą Ralik i placebo (przy jednoczesnym stosowaniu standardowego leczenia) w zakresie:

• Śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,99)
• Nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,87)
• Częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%)

Standardowe leczenie w tym badaniu obejmowało leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów oraz inhibitory ACE. U około połowy uczestników badania dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały, że czas trwania wysiłku był o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy placebo (p = 0,002).¹¹

Dodatkowo w badaniu tym wykorzystano Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle, który wykazał znamienne korzyści terapii ranolazyną w kilku obszarach, w tym istotne zmniejszenie częstości występowania dławicy (p < 0,001) w porównaniu do pacjentów leczonych placebo.¹²

Należy podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych z ranolazyną uczestniczyła niewielka liczba pacjentów nie należących do rasy białej, co uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Ralik u pacjentów innych ras.¹³

Badanie RIVER-PCI

Badanie RIVER-PCI było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami badaniem III fazy, które objęło 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjentom zwiększano dawkę ranolazyny do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego). Wyniki nie wykazały istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czas do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) między grupami:

• Ranolazyna: 26,2% przypadków
• Placebo: 28,3% przypadków

(współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p= 0,48)

W całej populacji badania ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca było podobne w obu grupach. Natomiast istotne różnice zaobserwowano w subpopulacji pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat), u których odnotowano:

• Zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z placebo (17,0% vs 11,3%)
• Zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0,074)

¹⁴