Właściwości farmakokinetyczne
Racedryl 30 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Racekadotryl, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Racedryl 30 mg (granulat do sporządzania zawiesiny doustnej), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) dla racekadotrylu, ze szczególnym uwzględnieniem jego aktywnego metabolitu – tiorfanu.¹

Wchłanianie racekadotrylu

Racekadotryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, ekspozycja organizmu na lek w stanie stacjonarnym (po wielokrotnym podaniu) jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną po podaniu pojedynczej dawki.² Oznacza to, że w przypadku tego leku nie dochodzi do istotnej klinicznie kumulacji substancji czynnej w organizmie przy podawaniu dawek wielokrotnych.

Dystrybucja leku w organizmie

Badania z wykorzystaniem racekadotrylu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że stężenie radioaktywnie znakowanego leku w osoczu jest znacząco wyższe niż w komórkach krwi (wielokrotnie wyższe) oraz około 3-krotnie wyższe niż w całej krwi. Wskazuje to na niewielki stopień wiązania leku z elementami morfotycznymi krwi.³

Dystrybucja racekadotrylu w tkankach organizmu ma charakter umiarkowany, co potwierdzają wartości średniej względnej objętości dystrybucji w osoczu wynoszącej 66,4 kg.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Aktywny metabolit racekadotrylu, tiorfan [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyna], charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 90% tego metabolitu występuje w postaci związanej, głównie z albuminami.⁵ Ten wysoki stopień wiązania z białkami może mieć istotne znaczenie dla interakcji lekowych oraz czasu działania substancji aktywnej.

Czas i stopień aktywności farmakologicznej

Zarówno czas trwania, jak i stopień działania racekadotrylu są zależne od zastosowanej dawki. Najsilniejsze hamowanie aktywności enkefalinazy w osoczu (około 90% inhibicji) obserwuje się po około 2 godzinach od podania dawki 1,5 mg/kg. Efekt inhibicji enkefalinazy utrzymuje się przez około 8 godzin.⁶

Metabolizm racekadotrylu

Okres półtrwania racekadotrylu, mierzony jako zahamowanie aktywności enkefalinazy w osoczu, wynosi około 3 godziny. Racekadotryl podlega szybkiej hydrolizie do aktywnego metabolitu – tiorfanu [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyny].⁷

Główne metabolity

Tiorfan ulega dalszym przemianom metabolicznym, prowadzącym do powstania nieaktywnych metabolitów, do których należą:

• Sulfotlenek S-metylotiorfanu
• S-metylotiorfan
• Kwas 2-metanosulfinylometylopropionowy
• Kwas 2-metylosulfanylometylopropionowy

Wymienione nieaktywne metabolity stanowią łącznie ponad 10% ekspozycji ogólnoustrojowej organizmu na lek pierwotny. Oprócz głównych metabolitów, w moczu i kale wykryto również inne, mniejsze ilościowo metabolity racekadotrylu.⁸

Wpływ na enzymy metabolizujące leki

Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno sam racekadotryl, jak i jego aktywny metabolit (tiorfan) oraz cztery główne nieaktywne metabolity nie hamują w stopniu istotnym klinicznie aktywności następujących izoform cytochromu P450:

• CYP 3A4
• CYP 2D6
• CYP 2C9
• CYP 1A2
• CYP 2C19

Podobnie, badania in vitro wykazały, że racekadotryl, tiorfan i ich główne nieaktywne metabolity nie indukują w stopniu istotnym klinicznie aktywności:

• Głównych enzymów z rodziny cytochromu P450 (rodzina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, rodzina 1A, 2E1)
• Enzymów UGT (odpowiedzialnych za sprzęganie leków z kwasem glukuronowym w wątrobie)

Brak istotnego wpływu na aktywność głównych enzymów metabolizujących leki sugeruje niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu.⁹

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Profil farmakokinetyczny racekadotrylu w populacji pediatrycznej jest zbliżony do obserwowanego u osób dorosłych. Maksymalne stężenie leku (Cmax) osiągane jest po 2,5 godziny od podania. Istotną cechą farmakokinetyki racekadotrylu w populacji pediatrycznej jest brak kumulacji substancji czynnej po podawaniu dawek wielokrotnych co 8 godzin przez okres 7 dni.¹⁰

Drogi eliminacji racekadotrylu

Racekadotryl jest eliminowany z organizmu głównie w postaci metabolitów – zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych. Dominującą drogą wydalania jest droga nerkowa, odpowiedzialna za eliminację 81,4% podanej dawki leku. W znacznie mniejszym stopniu (około 8%) racekadotryl i jego metabolity są wydalane z kałem. Eliminacja przez płuca ma marginalne znaczenie i stanowi mniej niż 1% podanej dawki.¹¹