Właściwości farmakokinetyczne
Qsiva 3,75 mg + 23 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Qsiva

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną produktu leczniczego Qsiva, zawierającego połączenie fenterminy chlorowodorku i topiramatu w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu. Produkt występuje w czterech dawkach: 3,75 mg+23 mg, 7,5 mg+46 mg, 11,25 mg+69 mg oraz 15 mg+92 mg.¹

Wchłanianie

Oba składniki aktywne produktu leczniczego Qsiva charakteryzują się wysoką dostępnością biologiczną. Dla fenterminy wynosi ona od 75% do 85%, natomiast dla topiramatu od 81% do 95%. Po doustnym podaniu leku maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest dla fenterminy po medianie (zakres) Tmax wynoszącej 6 godzin (2-10), a dla topiramatu po 10 godzinach (7-16) od momentu przyjęcia dawki. Warto podkreślić, że nie wykazano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną żadnego ze składników aktywnych.²

Dystrybucja

Zarówno fentermina, jak i topiramat charakteryzują się niskim odsetkiem wiązania z białkami osocza. Dla fenterminy wynosi on 17,5%, natomiast dla topiramatu 13-17%. W przypadku topiramatu zidentyfikowano obecność słabych miejsc wiązania na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach w osoczu przekraczających 4 μg/ml w warunkach in vitro. Średnia objętość dystrybucji po podaniu doustnym (V/F) po pojedynczej dawce 7,5 mg+46 mg produktu Qsiva wynosi 369 litrów dla fenterminy oraz 76,4 litra dla topiramatu.³

Metabolizm

Istotną cechą farmakokinetyczną obu substancji aktywnych produktu Qsiva jest ich ograniczony metabolizm. Zarówno topiramat, jak i fentermina nie są w znaczącym stopniu metabolizowane i są wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem. W organizmie człowieka zidentyfikowano sześć metabolitów topiramatu, które powstają w procesach hydroksylacji, hydrolizy lub sprzęgania z kwasem glukuronowym, jednakże żaden z nich nie stanowi więcej niż 5% podanej dawki. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm fenterminy jest CYP3A4. Warto również podkreślić, że topiramat jest słabym induktorem CYP3A4 oraz słabym inhibitorem CYP2C19 w warunkach in vitro.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 21 godzin dla fenterminy oraz 49 godzin dla topiramatu. Pozorny całkowity klirens (CL/F) po podaniu doustnym osiąga wartość 7,84 l/godz. dla fenterminy oraz 1,35 l/godz. dla topiramatu. Główną drogą eliminacji obu składników jest wydalanie nerkowe w postaci niezmienionej – około 75-85% podanej dawki fenterminy i 70% dawki topiramatu jest wydalane w tej formie z moczem. W przypadku fenterminy, dodatkowo 3-4% podanej dawki wykrywano w moczu w postaci produktów p-hydroksylowanych, a mniej niż 5% w formie produktów N-oksydacji.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania fenterminy i topiramatu w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosił odpowiednio 21 godzin i 49 godzin. Pozorny całkowity klirens (CL/F) fenterminy i topiramatu z osocza po podaniu doustnym wynosił odpowiednio 7,84 l/godz. i 1,35 l/godz. dla fenterminy i topiramatu. Około 75-85% i 70% podanej dawki odpowiednio fenterminy lub topiramatu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Dla fenterminy 3-4% i 5

Liniowość lub nieliniowość

Qsiva wykazuje liniową farmakokinetykę zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu. Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia) topiramatu i fenterminy w osoczu zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem dawki. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek Qsiva zaobserwowano zwiększenie Cmax i AUC fenterminy około 2,5- do 2,9-krotne, natomiast dla topiramatu 3,7- do 5,2-krotne.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka produktu Qsiva jest znacząco zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek, analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała przewidywane zwiększenie ekspozycji (AUCss) na fenterminę w osoczu o 150%, 59% i 24% odpowiednio u pacjentów z ciężkimi, umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Podobne zmiany zaobserwowano dla topiramatu, gdzie AUCss w osoczu zwiększało się odpowiednio o 134%, 59% i 25%. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.⁷

Przeprowadzono symulacje metodą Monte Carlo wykorzystujące końcowe populacyjne modele farmakokinetyczne fenterminy i topiramatu, aby przewidzieć poziomy ekspozycji u osób otyłych z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) ekspozycja na fenterminę była o 37% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień 7-9 w skali Child-Pugh) ekspozycja była większa o 60%. Farmakokinetyka topiramatu nie uległa istotnym zmianom u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥10 w skali Child-Pugh).⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek pacjentów (w zakresie 18-70 lat) nie wydaje się mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva.¹⁰

Inne szczególne grupy pacjentów

Wskaźnik masy ciała (BMI) zasadniczo nie wydaje się mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva, co potwierdzają wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej.¹¹