Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Propranolol chlorowodorek został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa, co pozwoliło określić potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono kompleksowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych.¹

Toksyczność ostra i po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności ostrej propranolol wykazuje umiarkowaną toksyczność po podaniu doustnym, z wartością LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) na poziomie około 600 mg/kg masy ciała.²

Badania z wielokrotnym podawaniem leku dorosłym i młodym szczurom wykazały charakterystyczne, ale w pełni odwracalne działania niepożądane. Główne obserwowane efekty obejmowały przejściowe zmniejszenie masy ciała oraz przejściowe zmniejszenie masy narządów. Co istotne, wszystkie te zmiany ulegały całkowitemu odwróceniu po zaprzestaniu podawania leku, co wskazuje na brak trwałego uszkodzenia tkanek.³

Potencjał karcinogenny

Przeprowadzono długoterminowe badania karcinogenności, w których myszy i szczury otrzymywały propranolol chlorowodorek w dawkach do 150 mg/kg masy ciała/dobę przez okres do 18 miesięcy. Badania te nie dostarczyły dowodów na karcinogenne działanie propranololu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego propranololu została przeprowadzona w szeregu badań in vitro i in vivo. Mimo pewnych niejednoznacznych danych, całościowa analiza dostępnych wyników badań wskazuje, że propranolol nie wykazuje działania genotoksycznego. Brak potencjału genotoksycznego stanowi ważny czynnik potwierdzający bezpieczeństwo stosowania tego leku.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały znaczący wpływ propranololu na funkcje rozrodcze u dorosłych szczurów, przy czym efekty te różniły się w zależności od płci:⁶

• U samic: Propranolol podawany domacicznie lub dopochwowo działał jako silny środek antyimplantacyjny w dawkach równych lub większych niż 4 mg na zwierzę. Co ważne, działanie to było odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁷
• U samców: Wielokrotne podawanie wysokich dawek propranololu (≥ 7,5 mg/kg masy ciała) wywoływało istotne zmiany w układzie rozrodczym samców, obejmujące:
  • Zmiany histopatologiczne w jądrach, najądrzach i pęcherzykach nasiennych
  • Zmniejszenie ruchliwości plemników
  • Obniżenie stężenia komórek plemników
  • Spadek poziomu testosteronu w osoczu
  • Zwiększenie liczby nieprawidłowości w budowie główki i witki plemników

  Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, powyższe zmiany zasadniczo całkowicie ustępowały po zaprzestaniu leczenia. Podobne wyniki uzyskano w badaniach z bezpośrednim podaniem propranololu do jąder oraz w modelach in vitro.⁸

Należy podkreślić, że w badaniu przeprowadzonym na młodych zwierzętach otrzymujących propranolol przez cały okres rozwojowy odpowiadający niemowlęctwu, dzieciństwu i dorastaniu u ludzi, nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność ani samców, ani samic. Wynik ten sugeruje, że efekty obserwowane u dorosłych osobników mogą być specyficzne dla danego etapu rozwojowego.⁹

Badania rozwojowe na osobnikach młodych

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające potencjalny wpływ propranololu na rozwój młodych szczurów. Lek podawano doustnie codziennie od 4 dnia po urodzeniu (PND 4) do 21 dnia po urodzeniu (PND 21) w dawkach 0, 10, 20 lub 40 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁰

Przy najwyższej dawce (40 mg/kg mc./dobę) odnotowano przypadki śmiertelności, chociaż związek przyczynowy z podawaniem leku uznano za mało prawdopodobny. Na podstawie tych obserwacji ustalono NOAEL (poziom bez obserwowanego działania niepożądanego) dla toksyczności ogólnej u młodych osobników na poziomie 20 mg/kg masy ciała/dobę.¹¹

Co niezwykle istotne, nawet przy najwyższej badanej dawce (40 mg/kg mc./dobę) nie zaobserwowano żadnych niepożądanych skutków propranololu w zakresie rozwoju reprodukcyjnego, wzrostu oraz rozwoju neurologicznego młodych szczurów. Przeprowadzone analizy wykazały, że przy tej dawce marginesy bezpieczeństwa wynoszą 1,2 dla samic i 2,9 dla samców, opierając się na średnich wartościach ekspozycji na propranolol w 21 dniu po urodzeniu. Dane te wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa propranololu w odniesieniu do rozwoju osobników młodych.¹²