Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Propranolol Aurovitas

Toksyczność ostra i przewlekła

Propranolol w badaniach na zwierzętach wykazuje umiarkowaną toksyczność ostrą z doustną wartością LD50 wynoszącą około 600 mg/kg masy ciała. Podczas wielokrotnego podawania propranololu u dorosłych i młodych szczurów obserwowano przejściowe zmniejszenie masy ciała oraz zwiększenie przyrostu masy ciała związane z przejściowym spadkiem masy narządów. Efekty te były całkowicie odwracalne po zakończeniu terapii, co wskazuje na dobrą tolerancję leku w dłuższym okresie stosowania.¹

Potencjał karcinogenny

Badania nad podawaniem chlorowodorku propranololu w diecie przeprowadzone na myszach i szczurach, które otrzymywały lek przez okres do 18 miesięcy w dawkach sięgających 150 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały żadnych dowodów na rozwój nowotworów związanych z podawaniem leku. Te długoterminowe badania potwierdzają brak potencjału karcinogennego propranololu.²

Genotoksyczność

Na podstawie dostępnych danych z badań in vitro oraz in vivo, pomimo pewnych niejednoznacznych wyników, można stwierdzić, że propranolol nie wykazuje potencjału genotoksycznego. Wyniki te są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku, ponieważ potwierdzają brak zdolności do wywoływania uszkodzeń genetycznych.³

Wpływ na rozrodczość

Propranolol podawany dorosłym samicom szczurów do macicy lub drogą dopochwową wykazuje silne działanie antyimplantacyjne w dawce ≥ 4 mg na zwierzę, przy czym efekt ten jest odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. U dorosłych samców szczurów wielokrotne podawanie propranololu w dużych dawkach (≥ 7,5 mg/kg masy ciała) powodowało:⁴

• zmiany histopatologiczne w jądrach, najądrzach i pęcherzykach nasiennych
• zmniejszenie ruchliwości plemników
• obniżenie stężenia komórek plemników
• spadek poziomu testosteronu w osoczu
• znaczny wzrost nieprawidłowości w budowie główki i witki plemników

Co istotne, po zaprzestaniu leczenia, efekty te zasadniczo całkowicie ustępowały, co wskazuje na odwracalność obserwowanych zmian. Podobne rezultaty uzyskano również w przypadku bezpośredniego podania propranololu do jąder oraz w modelach badawczych in vitro.⁵

Należy jednak podkreślić, że w badaniu przeprowadzonym na młodych zwierzętach, które otrzymywały propranolol przez cały okres rozwoju odpowiadający niemowlęctwu, dzieciństwu i dorastaniu u ludzi, nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic. Ten wynik sugeruje, że lek nie zaburza rozwoju układu rozrodczego przy podawaniu w okresie dojrzewania.⁶

Wpływ na rozwój młodych organizmów

Ocena potencjalnego wpływu propranololu na rozwój młodych szczurów została przeprowadzona poprzez codzienne doustne podawanie leku od 4. dnia po urodzeniu (PND 4) do 21. dnia po urodzeniu (PND 21) w dawkach 0, 10, 20 lub 40 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano przypadki śmiertelności przy dawce 40 mg/kg masy ciała na dobę, jednak związek z leczeniem określono jako mało prawdopodobny. Na podstawie tych obserwacji ustalono NOAEL (najwyższą dawkę, przy której nie obserwuje się działań szkodliwych) na poziomie 20 mg/kg masy ciała na dobę dla oceny toksyczności u osobników młodych.⁷

W zakresie rozwoju reprodukcyjnego, wzrostu oraz rozwoju neurologicznego nie stwierdzono żadnych efektów związanych z podawaniem propranololu ani innych znaczących toksykologicznie wyników przy dawce 40 mg/kg masy ciała na dobę. Wartość ta koreluje z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi 1,2 u kobiet i 2,9 u mężczyzn, bazującymi na średnich narażeniach na propranolol w dniu 21. po urodzeniu. Dane te potwierdzają względne bezpieczeństwo stosowania propranololu w okresie rozwojowym z odpowiednim marginesem bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych.⁸