Właściwości farmakodynamiczne
Prograf 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne takrolimusu

Takrolimus, substancja czynna produktu leczniczego Prograf (5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, inhibitorów kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Jest to silnie działający lek immunosupresyjny, którego skuteczność potwierdzono zarówno w badaniach in vivo, jak i in vitro.¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym działanie takrolimusu opiera się na wiązaniu z białkiem cytozolu (FKBP12), co prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus w sposób swoisty i kompetycyjny wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej aktywność. Skutkuje to zależnym od wapnia zahamowaniem dróg przekazywania sygnału dla komórek T, zapobiegając transkrypcji i aktywacji genów limfokin.²

Takrolimus wykazuje wielokierunkowe działanie immunosupresyjne, w szczególności:³

• Hamuje tworzenie cytotoksycznych limfocytów, głównie odpowiedzialnych za odrzucanie przeszczepu
• Hamuje aktywację limfocytów T
• Hamuje proliferację limfocytów B zależną od limfocytów T pomocniczych
• Hamuje tworzenie limfokin (interleukiny-2, interleukiny-3, γ-interferonu)
• Hamuje ekspresję receptora interleukiny-2

Zastosowanie kliniczne takrolimusu w pierwotnej immunosupresji

Takrolimus (Prograf) jest obecnie zaakceptowanym lekiem w pierwotnej immunosupresji u pacjentów po przeszczepieniu różnych narządów. Opublikowane badania prospektywne wykazały zastosowanie takrolimusu w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych badaniach był zbliżony do obserwowanego w dużych badaniach, gdzie takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.⁴

Przeszczepienie płuca

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w przeszczepieniu płuca oceniono w kilku kluczowych badaniach klinicznych, których wyniki potwierdzają korzyści kliniczne ze stosowania tego leku:

Badanie wieloośrodkowe (110 pacjentów)

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym 110 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę. Schemat dawkowania takrolimusu obejmował: początkową dawkę w ciągłym wlewie dożylnym 0,01-0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie dawkę doustną 0,05-0,3 mg/kg mc./dobę. Wyniki wykazały, że w pierwszym roku po przeszczepieniu:⁵

• Częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu była mniejsza w grupie takrolimusu (11,5%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (22,6%)
• Częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu (zespół zarostowego zapalenia oskrzelików) była również mniejsza w grupie takrolimusu (2,86%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (8,57%)
• Roczny współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie takrolimusu i 83% w grupie cyklosporyny

Badanie randomizowane (133 pacjentów)

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę do osiągnięcia docelowych stężeń minimalnych 10-20 ng/ml.⁶

Wyniki wykazały:⁷

• Wyższy współczynnik przeżywalności w grupie takrolimusu:
  • po roku: 83% vs. 71% w grupie cyklosporyny
  • po 2 latach: 76% vs. 66% w grupie cyklosporyny
• Mniejsza częstość występowania epizodów ostrego odrzucania (na 100 pacjento-dni): 0,85 w grupie takrolimusu vs. 1,09 w grupie cyklosporyny
• Mniejsza częstość występowania zarostowego zapalenia oskrzelików: 21,7% w grupie takrolimusu vs. 38,0% w grupie cyklosporyny (p = 0,025)
• Mniejsza częstość zmiany leczenia: tylko 2 pacjentów z grupy takrolimusu wymagało zmiany na cyklosporynę, podczas gdy 13 pacjentów z grupy cyklosporyny wymagało zmiany na takrolimus (p = 0,02)

Badanie dwuośrodkowe (50 pacjentów)

W dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów przydzielono losowo do grupy takrolimusu, a 24 pacjentów do grupy cyklosporyny. Takrolimus podawano początkowo w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę do osiągnięcia docelowych stężeń minimalnych 12-15 ng/ml.⁸

Wyniki wykazały:⁹

• Roczny współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie takrolimusu vs. 79,2% w grupie cyklosporyny
• Większy odsetek pacjentów bez epizodów ostrego odrzucania w grupie takrolimusu:
  • po 6 miesiącach: 57,7% vs. 45,8% w grupie cyklosporyny
  • po roku: 50% vs. 33,3% w grupie cyklosporyny

Analiza zbiorcza wyników tych trzech badań wykazała, że stosowanie takrolimusu wiązało się z podobnymi współczynnikami przeżywalności jak w przypadku cyklosporyny, przy mniejszej liczbie epizodów ostrego odrzucania. W jednym z badań odnotowano również istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.¹⁰

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu obejmującym 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, pacjentów przydzielono losowo do grupy takrolimusu (n = 103) lub cyklosporyny (n = 102). Początkowa doustna dawka takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją do osiągnięcia docelowych stężeń minimalnych 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy.¹¹

Wyniki wykazały:<sup data-drug="Prograf" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p12

• Znacząco wyższą roczną przeżywalność przeszczepu trzustki w grupie takrolimusu (91,3%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (74,5%), p<0,0005
• Podobną przeżywalność przeszczepu nerki w obu grupach
• Konieczność zmiany leczenia: 34 pacjentów przestawiono z cyklosporyny na takrolimus, a tylko 6 pacjentów z takrolimusu na inne leczenie

Przeszczepienie jelita

Dane kliniczne z jednego ośrodka, dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita, obejmowały 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon.¹³

Wyniki wykazały, że współczynniki przeżywalności wynosiły:

• 75% po roku
• 54% po 5 latach
• 42% po 10 latach

Początkowo stosowano dawkę takrolimusu 0,3 mg/kg mc./dobę. W ciągu 11-letniego okresu obserwacji, wraz z rosnącym doświadczeniem, odnotowano stałą poprawę wyników. Do czynników przyczyniających się do poprawy wyników w tym wskazaniu należały:¹⁴

• Wdrożenie technik wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Zastosowanie augmentacji szpiku kostnego
• Dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2
• Optymalizacja dawkowania takrolimusu:
  • Zmniejszenie początkowych dawek takrolimusu
  • Ustalenie docelowych stężeń minimalnych w zakresie 10-15 ng/ml
• Wprowadzenie napromieniania przeszczepu allogenicznego