Specjalne ostrzeżenia
Prograf

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy prowadzić rutynowe monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych, obejmujące: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, morfologię krwi, parametry krzepnięcia oraz stężenia białek w osoczu. W przypadku stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń konieczne jest rozważenie modyfikacji schematu leczenia immunosupresyjnego.¹

Interakcje lekowe

Inhibitory i induktory CYP3A4

Podawanie leków wpływających na aktywność CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem wymaga konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na ryzyko poważnych interakcji lekowych prowadzących do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub objawów toksyczności.²

Inhibitory CYP3A4 (rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, jozamycyna) mogą podwyższać stężenie takrolimusu we krwi, prowadząc do wystąpienia nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy prowadzić częste monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, rozpoczynając w ciągu kilku dni od wdrożenia terapii skojarzonej. Konieczne jest również ścisłe monitorowanie czynności nerek, EKG z oceną odstępu QT i stanu klinicznego pacjenta. Dawkę takrolimusu należy dostosować indywidualnie, a w niektórych przypadkach może być konieczne natychmiastowe jej zmniejszenie.³

Należy pamiętać, że odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, co prowadzi do spadku jego stężenia poniżej poziomu terapeutycznego. Dlatego sytuacja ta również wymaga ścisłego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologa.⁴

Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) mogą obniżać stężenie takrolimusu we krwi, zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Podobnie jak w przypadku inhibitorów, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli skojarzona terapia jest niezbędna, należy prowadzić częste monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi od początku leczenia pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Konieczne jest również ścisłe monitorowanie czynności przeszczepu.⁵

Odstawienie induktorów CYP3A4 również wymaga uwagi, ponieważ może prowadzić do nadmiernego wzrostu stężenia takrolimusu we krwi i wystąpienia objawów toksyczności.⁶

Interakcje z glikoproteiną P

Podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P wymagana jest szczególna ostrożność, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W takich przypadkach należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki takrolimusu.⁷

Produkty ziołowe

W trakcie leczenia produktem Prograf należy unikać stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych. Mogą one wchodzić w interakcje z takrolimusem, prowadząc do zmniejszenia stężenia leku we krwi i osłabienia jego działania leczniczego lub do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z tym ryzyka toksyczności.⁸

Inne istotne interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania takrolimusu i cyklosporyny. Jeśli pacjent był wcześniej leczony cyklosporyną, a obecnie ma otrzymywać takrolimus, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności.⁹

Należy unikać stosowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas podczas terapii takrolimusem.¹⁰

Jednoczesne podawanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia działań neurotoksycznych.¹¹

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, zmniejszając ich skuteczność. Podczas leczenia takrolimusem należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.¹²

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek nieleczona aktywnie może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.¹³

Ryzyko nefrotoksyczności może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy ściśle monitorować minimalne skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek, a w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności rozważyć zmniejszenie dawki.¹⁴

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, które może zagrażać życiu lub prowadzić do ciężkiego stanu pacjenta. Dlatego przy podejrzeniu perforacji przewodu pokarmowego konieczne jest niezwłoczne wdrożenie odpowiedniego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego.¹⁵

W przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu we krwi, ponieważ może ono ulegać znaczącym wahaniom.¹⁶

Zaburzenia serca

W trakcie leczenia takrolimusem rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywane jako kardiomiopatie. Zmiany te miały najczęściej charakter przemijający i występowały głównie u dzieci ze stężeniami takrolimusu we krwi przekraczającymi zalecane wartości maksymalne. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych powikłań zalicza się:¹⁷

• Wcześniej stwierdzoną chorobę serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Przeciążenie płynami i obrzęki¹⁸

Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, szczególnie małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniem badań takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Prograf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym.¹⁹

Takrolimus może powodować wydłużenie odstępu QT i wywoływać częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:²⁰

• Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• Zastoinowa niewydolność serca
• Bradyarytmia
• Zaburzenia elektrolitowe²¹

Ostrożność wymagana jest również u pacjentów z zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT oraz u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus.²²

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z zakażeniem wirusem Ebsteina-Barr (EBV).²³ U pacjentów zmieniających terapię na Prograf nie należy jednocześnie stosować leczenia przeciwlimfocytarnego.²⁴

Stwierdzono zwiększone ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat), u których nie występują przeciwciała przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia produktem Prograf w tej grupie pacjentów zaleca się wykonanie odpowiednich badań serologicznych. W trakcie leczenia wskazane jest dokładne monitorowanie w kierunku EBV z zastosowaniem metody PCR (łańcuchowej reakcji polimerazy).²⁵ Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez miesiące i sam w sobie nie wskazuje na chorobę limfoproliferacyjną lub chłoniaka.²⁶

Ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe poprzez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim współczynniku ochrony przed promieniowaniem UV.²⁷

Podobnie jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest dokładnie znane ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego.²⁸

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjenta stosującego takrolimus wystąpią objawy sugerujące PRES, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi, wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po zastosowaniu odpowiedniego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.²⁹

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. W niektórych przypadkach korzystne było zastąpienie takrolimusu alternatywnym lekiem immunosupresyjnym. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie zmiany w ostrości wzroku, widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby konsultację okulistyczną.³⁰

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni immunosupresyjnie, w tym takrolimusem, mają zwiększone ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak:³¹

• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV)
• Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC³²

Pacjenci są również bardziej narażeni na zakażenia wirusami zapalenia wątroby (reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenia, jak również wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przejść w formę przewlekłą). Zakażenia te często wiążą się z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu.³³

Lekarz powinien uwzględnić te zakażenia w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.³⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

U pacjentów leczonych takrolimusem należy rozważyć diagnozę mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, zmiennych objawów neurologicznych, zaburzeń czynności nerek i gorączki należy rozważyć rozpoznanie TMA. Jeśli diagnoza zostanie potwierdzona, konieczne jest natychmiastowe wdrożenie odpowiedniego leczenia, a według uznania lekarza prowadzącego należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem.³⁵

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększać ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej).³⁶

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać PRCA.³⁷

Substancje pomocnicze

Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony, który może być przyczyną reakcji rzekomoanafilaktycznych. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali drogą wstrzyknięcia dożylnego lub wlewu produkty zawierające pochodne polioksyetylenowego uwodornionego oleju rycynowego oraz u pacjentów ze skłonnością do alergii.³⁸

Ryzyko reakcji anafilaktycznej można zmniejszyć poprzez powolne podawanie wlewu z produktu Prograf 5 mg/ml lub przez uprzednie podanie leku przeciwhistaminowego. Pacjentów należy dokładnie obserwować przez 30 minut po podaniu wlewu w celu wczesnego wykrycia ewentualnych reakcji rzekomoanafilaktycznych.³⁹

Produkt leczniczy zawiera 638 mg alkoholu (etanolu) w 5 mg/ml roztworu do infuzji, co odpowiada 16 ml piwa lub 7 ml wina. Ta ilość alkoholu nie wywołuje zauważalnych skutków.⁴⁰

Przypadkowe podanie do tętnicy lub okołonaczyniowo

Przypadkowe podanie roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji do tętnicy lub okołonaczyniowo może spowodować podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia.⁴¹