Właściwości farmakokinetyczne
Prograf 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu, substancji czynnej produktu leczniczego Prograf 5 mg/ml, obejmują szereg procesów, które determinują jego zachowanie w organizmie człowieka po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych etapów farmakokinetycznych, istotnych z klinicznego punktu widzenia.¹

Wchłanianie takrolimusu

Takrolimus podlega wchłanianiu w przewodzie pokarmowym człowieka. Po doustnym podaniu produktu Prograf w postaci kapsułek, maksymalne stężenie (Cmₐₓ) takrolimusu we krwi osiągane jest po około 1-3 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki takrolimusu jest to, że u części pacjentów substancja ta wchłania się w sposób ciągły przez dłuższy czas, co skutkuje stosunkowo płaskim profilem wchłaniania. Średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20-25%.²

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano takrolimus doustnie w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę, stan stacjonarny u większości z nich był osiągany w ciągu 3 dni. Wykazano również, że twarde kapsułki Prograf o mocach 0,5 mg, 1 mg i 5 mg są biorównoważne po podaniu w równoważnych dawkach u zdrowych ochotników.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Stopień i szybkość wchłaniania takrolimusu są największe, gdy lek przyjmowany jest na czczo. Obecność pokarmu znacząco wpływa na parametry wchłaniania takrolimusu:

• Posiłki z dużą zawartością tłuszczu zmniejszają zarówno stopień, jak i szybkość wchłaniania leku w największym stopniu
• Posiłki bogate w węglowodany wywierają mniejszy wpływ na wchłanianie takrolimusu⁴

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym wykazano, że dostępność biologiczna produktu Prograf zmniejszyła się w przypadku podania leku po posiłku z umiarkowaną zawartością tłuszczu (34% kalorii). Zaobserwowano wyraźne zmniejszenie wartości AUC (27%) i Cmₐₓ (50%) oraz wydłużenie czasu Tmₐₓ (173%) w pełnej krwi.⁵

Z kolei u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano Prograf bezpośrednio po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na biodostępność był mniej znaczący. Zaobserwowano zmniejszenie wartości AUC (2-12%) i Cmₐₓ (15-38%) oraz wydłużenie Tmₐₓ (38-80%) w pełnej krwi.⁶

Warto podkreślić, że wydzielanie żółci nie ma wpływu na wchłanianie produktu Prograf. Istnieje natomiast ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ monitorowanie minimalnych stężeń w pełnej krwi pozwala na odpowiednią ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.⁷

Dystrybucja takrolimusu

Dystrybucję takrolimusu po podaniu dożylnym można scharakteryzować jako proces dwufazowy. W układzie krążenia takrolimus wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co skutkuje stosunkiem stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynoszącym około 20:1.⁸

W osoczu takrolimus wiąże się w znacznym stopniu (>98,8%) z białkami osocza, głównie z:

• albuminą surowicy
• kwaśną glikoproteiną α-1⁹

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych ochotników). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi jest znacznie niższa i wynosi średnio 47,6 litra.¹⁰

Eliminacja takrolimusu

Klirens takrolimusu charakteryzuje się jako mały. U zdrowych ochotników średni całkowity klirens (TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. Wartości obserwowane u pacjentów po przeszczepieniach narządów są zróżnicowane i wynoszą:

U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razy większy niż u dorosłych pacjentów po tym samym zabiegu. Zwiększony klirens może być spowodowany przez czynniki takie jak:

• mała wartość hematokrytu
• niskie stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu
• zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy¹¹

Okres półtrwania takrolimusu

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zróżnicowany w zależności od grupy badanej:

Krótszy okres półtrwania u biorców przeszczepów jest związany ze zwiększonym klirensem takrolimusu w tych grupach pacjentów.¹²

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale specyficznych enzymów:

• cytochromu P450-3A4 (CYP3A4)
• cytochromu P450-3A5 (CYP3A5)

Istotne jest również, że znaczący metabolizm takrolimusu zachodzi w ścianie jelita. W procesie metabolizmu powstaje kilka metabolitów, z których jedynie jeden wykazuje w warunkach in vitro aktywność immunosupresyjną porównywalną z działaniem związku macierzystego. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub nie wykazują takiej aktywności.¹³

W krążeniu ogólnoustrojowym jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu, co oznacza, że metabolity nie mają istotnego wpływu na farmakologiczne działanie takrolimusu.¹⁴

Wydalanie takrolimusu

Badania z zastosowaniem takrolimusu znakowanego radioaktywnym węglem ¹⁴C wykazały, że po podaniu dożylnym i doustnym większość substancji radioaktywnej jest wydalana z kałem. Tylko około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale.¹⁵

Powyższe dane wskazują, że takrolimus ulega niemal całkowitemu metabolizmowi przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów z żółcią.¹⁶