Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina była przedmiotem kompleksowych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa w modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego obejmujące farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjał kancerogenny oraz wpływ na reprodukcję.¹

Farmakologia bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania pregabaliny, substancja aktywna była dobrze tolerowana przez zwierzęta w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zaburzeń w zakresie podstawowych parametrów życiowych w dawkach terapeutycznych.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te obejmowały głównie zmiany aktywności zwierząt w postaci: zmniejszenia aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji. Należy podkreślić, że objawy te występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi.³

U starszych szczurów albinotycznych, po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.⁴

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Przeprowadzone badania wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁵

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale tylko przy ekspozycji ponad 2-krotnie przekraczającej maksymalną, zalecaną ekspozycję u człowieka. Oznacza to, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, ryzyko wystąpienia toksyczności rozwojowej jest niewielkie.^{Wpływ na płodność}

Badania przedkliniczne wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Zaobserwowany niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował tylko po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów.⁷

Ze względu na tymczasowy charakter zmian oraz ich występowanie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne, opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego pregabaliny w szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich testów wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego.⁹

Potencjał kancerogenny

Ocenę potencjału kancerogennego pregabaliny przeprowadzono w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. Uzyskane wyniki przedstawiają się następująco:¹⁰

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹
• U myszy nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹²
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹³

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę, zidentyfikowano zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Należy podkreślić, że zarówno w krótkoterminowej obserwacji, jak i w ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi.¹⁴

Bazując na dostępnych danych przedklinicznych, nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o ryzyku kancerogennym u ludzi.¹⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania porównawcze toksyczności u młodych oraz dorosłych szczurów. Rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami, jednakże zaobserwowano, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:¹⁶

• nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Ponadto, wpływ na cykl rozrodczy obserwowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁷

U młodych szczurów, 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi, zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten miał charakter przejściowy i nie był już widoczny po upływie dziewięciu tygodni od ekspozycji.¹⁸