Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanej jako inne leki przeciwpadaczkowe, o kodzie ATC: N03AX16. Substancja aktywna stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i jest chemicznie identyfikowana jako kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Pregabalina wykazuje swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ten specyficzny mechanizm wiązania stanowi podstawę działania terapeutycznego substancji.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego o różnej etiologii, w tym: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że zarówno schemat dawkowania BID, jak i TID charakteryzowały się porównywalnymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, które obejmowały pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii. Efekt ten utrzymywał się przez cały okres trwania badania.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego, u 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, u których nie wystąpiła senność jako działanie niepożądane, poprawę taką zaobserwowano u 33% leczonych pregabaliną i 18% przyjmujących placebo. Interesujący jest fakt, że w grupie pacjentów doświadczających senności, odsetek pacjentów z poprawą był jeszcze wyższy i wynosił 48% w grupie leczonej pregabaliną wobec 16% w grupie placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z ośrodkowym bólem neuropatycznym, redukcję nasilenia bólu o co najmniej 50% odnotowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka – terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w leczeniu padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, gdzie lek podawano według schematów dawkowania BID lub TID. Podobnie jak w badaniach dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Istotną obserwacją kliniczną było zmniejszenie częstości napadów padaczkowych już w pierwszym tygodniu stosowania pregabaliny.⁹

Padaczka – populacja pediatryczna

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat oraz młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, które obejmowało pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami padaczkowymi częściowymi, obserwowane działania niepożądane były podobne do tych, które występowały u dorosłych.¹⁰

W programie badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej przeprowadzono:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze niż u dorosłych występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.¹¹

Badania u dzieci od 4 do 16 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (4-16 lat) zostali przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wyniósł:

• 40,6% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na statystycznie istotną skuteczność pregabaliny w dawce 10 mg/kg mc./dobę.¹²

Badania u dzieci poniżej 4 lat

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) dokonano przydziału do następujących grup:

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• placebo

Mediany całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wynosiły odpowiednio:

Analiza statystyczna wykazała, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z grupą placebo.¹³

Pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne

Skuteczność pregabaliny w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 w wieku od 5 do 16 lat), którzy zostali przydzieleni do następujących grup terapii wspomagającej:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był podobny we wszystkich grupach i wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te nie wskazują na przewagę pregabaliny nad placebo w tym wskazaniu.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym stosowano schemat dawkowania BID. Badanie nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do zdefiniowanego punktu końcowego, którym był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednakże pregabalina i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, w tym:

• sześciu kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowym badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom objawów, zawierającym 6-miesięczną fazę prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), było widoczne już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od początku badania do punktu końcowego.¹⁷

Wpływ na funkcje wzrokowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano niewyraźne widzenie u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Zjawisko to ustępowało samoistnie wraz z kontynuacją leczenia w większości przypadków.¹⁸

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa oftalmologicznego, w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

W grupie badanej stwierdzono:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Wyniki te wskazują, że różnice między grupami w zakresie parametrów wzrokowych są stosunkowo niewielkie.¹⁹