Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach, pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp wykazały wpływ na ośrodkowy układ nerwowy manifestujący się zmniejszoną aktywnością, nadmierną aktywnością oraz ataksją. Efekty te obserwowano przy ekspozycji na lek w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność dotycząca siatkówki

U starszych szczurów albinotycznych obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję stosowaną u ludzi przy maksymalnych dawkach klinicznych. Zjawisko to miało charakter zależny od czasu trwania ekspozycji.²

Toksyczność reprodukcyjna

Badania teratogenności przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach nie wykazały potencjału teratogennego pregabaliny. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików stwierdzono jedynie po zastosowaniu dawek znacząco przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.³

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{Wpływ na płodność}

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną. Zaobserwowane zmiany w męskich narządach rozrodczych oraz parametrach nasienia miały charakter przemijający i występowały tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne lub były związane z samoistnie występującymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z powyższym, opisane działania uznano za nieistotne klinicznie lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁵

Potencjał genotoksyczny

Pregabalina nie wykazała potencjału genotoksycznego w serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁶

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg. U myszy nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.⁷

Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Mechanizm powstawania tych guzów u myszy eksponowanych na pregabalinę ma charakter niegenotoksyczny i związany jest ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz następczą proliferacją komórek śródbłonka. Zarówno w obserwacji krótkoterminowej, jak i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma dowodów wskazujących na potencjalne ryzyko dla ludzi.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów jakościowo nie różniły się od tych obserwowanych u szczurów dorosłych. Jednakże młode szczury charakteryzowały się zwiększoną wrażliwością na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:

• nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy stwierdzono po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U młodych szczurów obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Efekt ten nie był widoczny po dziewięciu tygodniach od zakończenia ekspozycji, co wskazuje na odwracalność tego zjawiska.⁹

Zestawienie danych z badań przedklinicznych