Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pralex 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania escytalopramu opiera się zarówno na badaniach dedykowanych tej substancji, jak i na danych dotyczących cytalopramu, ponieważ przeprowadzone na szczurach badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne wykazały podobny profil obu związków. W przypadku escytalopramu nie wykonano pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych, a wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można odnieść do escytalopramu ze względu na podobieństwo profili toksykologicznych.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na serce, w tym powodowały zastoinową niewydolność serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Obserwacje wskazują, że toksyczne działanie na serce ma związek raczej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Istotne jest, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych u zwierząt, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana w trakcie stosowania klinicznego u ludzi.³

Obserwowane działanie kardiotoksyczne jest prawdopodobnie związane z silnym wpływem leku na aminy biogenne, co stanowi efekt wtórny do pierwotnego działania farmakologicznego, oraz z działaniem hemodynamicznym (redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) prowadzącym do niedokrwienia. Mechanizm kardiotoksyczności nie został jednak jednoznacznie wyjaśniony.⁴

Warto podkreślić, że doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramem, jak i escytalopramem nie wskazują na korelację między efektami obserwowanymi w badaniach przedklinicznych a działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Zmiany w zawartości fosfolipidów w tkankach

Po dłuższym podawaniu escytalopramu i cytalopramu u szczurów zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie występowało przy ekspozycji na lek podobnej do tej, jaka występuje u ludzi. Zjawisko to miało charakter odwracalny i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Kumulacja fosfolipidów, znana jako fosfolipidoza, została zaobserwowana u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilowych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi nie zostało dotychczas ustalone.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój embrionalny i pourodzeniowy

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój embrionalny u szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego u ludzi. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od narażenia występującego podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

Dane dotyczące zwierząt wykazały, że cytalopram wywierał negatywny wpływ na wskaźniki płodności i ciążowe, powodując redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania klinicznego. Należy zaznaczyć, że brak jest analogicznych danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu escytalopramu na płodność.¹⁰

Porównanie wyników badań przedklinicznych z doświadczeniem klinicznym

Całość danych przedklinicznych wskazuje, że działania toksyczne escytalopramu i cytalopramu obserwowane u zwierząt występowały przeważnie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi. Ponadto, doświadczenia kliniczne nie potwierdzają istotnego klinicznie wpływu tych efektów u pacjentów przyjmujących escytalopram w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹¹