Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Poltram Combo Forte

Poltram Combo Forte, zawierający 75 mg tramadolu chlorowodorku i 650 mg paracetamolu w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z obecności dwóch substancji czynnych o odmiennych właściwościach. Zarówno tramadol, jak i paracetamol podlegają specyficznym procesom farmakokinetycznym, które są kluczowe dla zrozumienia działania tego produktu leczniczego.¹

Charakterystyka ogólna procesów farmakokinetycznych

Tramadol występuje w postaci mieszaniny racemicznej, a zarówno izomery [-] i [+] tramadolu, jak i jego metabolit M1 mogą być wykrywane we krwi pacjenta. Wchłanianie tramadolu przebiega stosunkowo szybko, jednak w porównaniu z paracetamolem proces ten jest wolniejszy, a okres półtrwania dłuższy. Podczas badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, którym podawano Poltram Combo Forte w dawkach jednorazowych i wielokrotnych, nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów kinetycznych żadnej z substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych przy podawaniu każdej z tych substancji osobno.²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po jednorazowym doustnym podaniu preparatu zawierającego paracetamol z tramadolem w dawce 37,5 mg tramadolu i 325 mg paracetamolu (co stanowi połowę dawki zawartej w Poltram Combo Forte), obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Maksymalne stężenie w surowicy krwi:
  • 64,3/55,5 ng/ml dla +/- tramadolu (osiągane po około 1,8 h)
  • 4,2 µg/ml dla paracetamolu (osiągane po około 0,9 h)
• Średnie okresy półtrwania (t₁/₂):
  • 5,1/4,7 h dla +/- tramadolu
  • 2,5 h dla paracetamolu

³

Wchłanianie

Tramadol w postaci mieszaniny racemicznej charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność jednorazowej dawki doustnej 100 mg wynosi około 75%. Warto podkreślić, że podczas długotrwałego podawania biodostępność tramadolu zwiększa się do około 90%.⁴

Paracetamol po podaniu doustnym produktu Poltram Combo Forte wchłaniany jest szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga w ciągu 1 godziny i czas ten nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z tramadolem. Istotne jest, że posiłek nie ma znaczącego wpływu na maksymalne stężenie w surowicy ani stopień wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. W związku z tym produkt Poltram Combo Forte może być stosowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, o czym świadczy jego pozorna objętość dystrybucji Vd,β wynosząca 203 ± 40 l. Wiązanie tramadolu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 20%.⁶

Paracetamol charakteryzuje się szeroką dystrybucją do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol w stosunkowo niewielkim stopniu (około 20%) wiąże się z białkami osocza.⁷

Metabolizm

Tramadol podlega szybkiemu metabolizmowi po podaniu doustnym. Około 30% przyjętej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% jest wydalane w postaci metabolitów. Metabolizm tramadolu przebiega dwoma głównymi szlakami:

1. Poprzez O-demetylację (katalizowaną przez enzym CYP2D6) do metabolitu M1
2. Poprzez N-demetylację (katalizowaną przez CYP3A) do metabolitu M2

Metabolit M1 podlega dalszym przemianom poprzez N-demetylację i koniugację z kwasem glukuronowym. Warto zauważyć, że stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu może ulegać zmianie pod wpływem inhibitorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, uczestniczących w metabolizmie tramadolu. Okres półtrwania metabolitu M1 w surowicy wynosi 7 godzin. Istotne jest, że metabolit M1 wykazuje działanie przeciwbólowe i działa silniej od związku macierzystego, choć jego stężenia w surowicy są kilkakrotnie mniejsze niż tramadolu. Udział tego metabolitu w działaniu klinicznym zasadniczo nie zmienia się podczas wielokrotnego podawania leku.⁸

Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez dwa szlaki metaboliczne:

1. Sprzęganie z kwasem glukuronowym
2. Sprzęganie z siarczanami

Szlak sprzęgania z siarczanami ulega szybkiemu wyczerpaniu po podaniu dawek większych od terapeutycznych. Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przez cytochrom P450 do hepatotoksycznego metabolitu pośredniego (N-acetylo-p-benzochinoiminy), który w warunkach prawidłowych jest szybko sprzęgany ze zredukowanym glutationem i wydalany z moczem po koniugacji z cysteiną lub kwasem merkapturowym. W przypadku przedawkowania paracetamolu stężenie tego toksycznego metabolitu ulega znacznemu zwiększeniu, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby.⁹

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. Istotne jest monitorowanie funkcji nerek u pacjentów leczonych tym preparatem, gdyż niewydolność nerek może prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania tramadolu.¹⁰

Paracetamol charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 2-3 godzin u osób dorosłych. Okres ten jest nieco krótszy u dzieci i wydłużony u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol jest wydalany głównie z moczem w postaci, powstających w zależności od dawki, glukuro- i siarczano-pochodnych. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Podobnie jak w przypadku tramadolu, niewydolność nerek prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania paracetamolu.¹¹