Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pirfenidon Medical Valley

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pirfenidonu pochodzą z szeregu badań, które obejmują farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Kompleksowa analiza tych danych nie wykazała szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu tego leku zgodnie z zaleceniami. ¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano charakterystyczne zmiany w wątrobie u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. U myszy, szczurów i psów odnotowano zwiększenie masy wątroby, któremu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmiany te miały charakter odwracalny po przerwaniu leczenia, co wskazuje na adaptacyjny charakter tych zmian. ²

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na modelach gryzoni wykazały zwiększoną częstość występowania guzów wątroby zarówno u szczurów, jak i myszy. Szczegółowa analiza mechanistyczna sugeruje, że te zmiany są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Co ważne, takiego działania nie zaobserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem, co wskazuje, że te odkrycia dotyczące wątroby prawdopodobnie nie mają odniesienia do stosowania leku u ludzi. ³

U samic szczurów zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania dawki 1500 mg/kg/dobę, która jest 37-krotnie większa od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Pogłębione badania mechanistyczne wskazują, że występowanie tych guzów jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych zależnym od dopaminy. Co kluczowe, mechanizm ten jest charakterystyczny dla gatunku szczurów i nie występuje u ludzi, co sugeruje brak podobnego ryzyka dla pacjentów przyjmujących pirfenidon. ⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania dotyczące toksycznego wpływu pirfenidonu na reprodukcję dostarczyły następujących danych:

• Brak działań niepożądanych na płodność samców i samic szczurów
• Brak wpływu na rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów
• Brak działania teratogennego u szczurów (w dawce 1000 mg/kg/dobę)
• Brak działania teratogennego u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę)

Badania wykazały również, że u zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko, z możliwością ich gromadzenia w płynie owodniowym. ⁵

Przy stosowaniu dużych dawek pirfenidonu u szczurów zaobserwowano wpływ na cykl rozrodczy i przebieg ciąży:

• Dawki ≥ 450 mg/kg/dobę powodowały przedłużenie cyklu rozrodczego i wysoką częstość występowania nieregularnych cyklów
• Dawki ≥ 1000 mg/kg/dobę przyczyniały się do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów

W badaniach prowadzonych na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka z możliwością ich gromadzenia w tym medium. ⁶

Genotoksyczność i fototoksyczność

W standardowym zestawie badań genotoksyczności nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu. Również w badaniach ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. ⁷

Jednakże w badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego, co sugeruje potencjalną wrażliwość na promieniowanie UV w określonych warunkach eksperymentalnych. ⁸

W badaniach fototoksyczności przeprowadzonych in vivo, po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB, nie zaobserwowano działania fototoksycznego ani podrażnienia. Co istotne, stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych, co potwierdza zasadność zalecania stosowania ochrony przeciwsłonecznej pacjentom leczonym pirfenidonem. ⁹