Mechanizm działania pirfenidonu

Pirfenidon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, innych leków immunosupresyjnych, kod ATC: L04AX05. Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, jednak istniejące dane wskazują, że substancja ta wykazuje działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro oraz zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem).¹

Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła choroba płuc przebiegająca z włóknieniem i stanem zapalnym, na którą wpływ ma synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β). Badania wykazały, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych, co jest istotnym elementem jego działania terapeutycznego.²

Ponadto pirfenidon wykazuje działanie hamujące na procesy włóknienia poprzez następujące mechanizmy:³

• Zmniejszenie proliferacji fibroblastów – komórek odpowiedzialnych za produkcję tkanki łącznej
• Redukcja wytwarzania białek i cytokin związanych z włóknieniem
• Hamowanie zwiększonej biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)

Skuteczność kliniczna pirfenidonu

Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii.⁴

Badania PIPF-004 i PIPF-006

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.⁵

W populacji połączonej badań PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, charakterystyka wyjściowa pacjentów była następująca:⁶

• Mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%)
• Mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%)

W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% i (lub) przewidywaną procentową DLCO poniżej 35%. W badaniu PIPF-006 wartości te wynosiły odpowiednio 1,0% dla grupy pirfenidonu i 1,4% dla grupy placebo.⁷

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w 72. tygodniu leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w tygodniach: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001).<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w 72. Tygodniu leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w Tygodniach: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p8

W tygodniu 72. spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości przewidywanej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo.⁹

W ocenie dystansu pokonywanego w czasie 6 minut (test 6-minutowego marszu, 6MWT), choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w okresie od stanu początkowego do tygodnia 72. w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, to wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu PIPF-004.¹⁰

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (n=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72. w porównaniu z placebo (n=173; p=0,501). Jednakże, leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24. (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48. (p=0,005). W tygodniu 72. spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (n=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72. w porównaniu z placebo (n=173; p=0,501). Jednakże, leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24. (p11

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72. był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto, w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72. był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p12

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).¹³

Badanie PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52.¹⁴

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.¹⁵

W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52. leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) i 39. (p=0,000002).<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52. leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13. (p<0,000001), 26. (p16

W tygodniu 52. zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon, w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.¹⁷

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52. w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Zbiorcza analiza przeżycia

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12., umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]).¹⁹

Badanie SP3

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio n=110, n=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52. (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 L w porównaniu z -0,16±0,02 L; p=0,042).²⁰

Skuteczność u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością płuc

W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 mL i -277,6 mL.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 21

W badaniu MA29957, wspomagającym 52 tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF 004, PIPF 006 i PIPF 016.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52 tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO 22

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc.²³