Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

W niniejszym opracowaniu przedstawiona została szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych leku Pirfenidon Medical Valley, występującego w postaci tabletek powlekanych w dawkach 267 mg, 534 mg oraz 801 mg. Artykuł zawiera kompleksowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej oraz uwzględnia różnice farmakokinetyczne występujące w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie pirfenidonu

Wpływ pokarmu na wchłanianie pirfenidonu jest istotny klinicznie. Podanie leku wraz z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50% w przypadku formy kapsułkowej, przy stosunkowo niewielkim wpływie na całkowitą ekspozycję mierzoną wartością AUC. W badaniach z udziałem zdrowych starszych ochotników (w wieku 50-66 lat), którym podawano pojedynczą dawkę 801 mg pirfenidonu po posiłku, obserwowano spowolnienie wchłaniania leku, przy jednoczesnym zachowaniu wartości AUC na poziomie 80-85% wartości odnotowanej po podaniu na czczo.²

Przeprowadzone testy biorównoważności wykazały, że tabletka 801 mg podana na czczo jest biorównoważna z trzema kapsułkami po 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w odniesieniu do wartości AUC w porównaniu z kapsułkami, natomiast 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% – 125,60%) nieznacznie przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).³

Należy podkreślić, że wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny zarówno dla postaci tabletki, jak i kapsułki. Jednakże zmniejszenie Cmax po podaniu z pokarmem było nieco mniejsze w przypadku tabletek (o 40%) niż kapsułek (o 50%). Istotne z klinicznego punktu widzenia jest obserwacja, że u pacjentów przyjmujących lek z pokarmem odnotowano mniejszą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza nudności i zawrotów głowy) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo.⁴

Z tego względu zaleca się podawanie pirfenidonu podczas posiłku, co pozwala na zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności nudności i zawrotów głowy. Należy zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność pirfenidonu u ludzi nie została określona.⁵

Dystrybucja pirfenidonu

Pirfenidon wykazuje zdolność do wiązania z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych podczas badań klinicznych (od 1 do 100 μg/mL), całkowity średni stopień wiązania z białkami osocza mieścił się w zakresie od 50% do 58%. Średnia pozorna objętość dystrybucji pirfenidonu po podaniu doustnym, w stanie stacjonarnym, wynosi w przybliżeniu 70 L, co sugeruje, że dystrybucja substancji czynnej do tkanek jest stosunkowo ograniczona.⁶

Metabolizm pirfenidonu

Pirfenidon podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Około 70-80% substancji czynnej jest metabolizowane przy udziale izoenzymu CYP1A2, natomiast inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1, uczestniczą w procesach metabolicznych w mniejszym stopniu.⁷

Badania in vitro wskazują na pewną aktywność farmakologiczną głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu), zwłaszcza w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Obserwacja ta może mieć istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona.⁸

Eliminacja pirfenidonu

Po podaniu doustnym, klirens pirfenidonu wykazuje cechy procesu mało wysyconego. W badaniu z dawką wielokrotną, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki w zakresie od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, obserwowano zmniejszenie średniego klirensu o około 25% podczas stosowania dawek przekraczających 801 mg trzy razy na dobę.⁹

Po podaniu pojedynczej dawki pirfenidonu zdrowym starszym ochotnikom, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł około 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin od podania. Większość pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej ilości) jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu, podczas gdy mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniach porównujących właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i jego metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby wykazano, że w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby dochodzi do średniego zwiększenia ekspozycji na pirfenidon o 60% po podaniu pojedynczej dawki 801 mg (3 kapsułki po 267 mg).¹¹

Z tego względu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, pirfenidon należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. Konieczne jest również prowadzenie ścisłej obserwacji pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanych inhibitorów izoenzymu CYP1A2.¹²

Należy podkreślić, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz krańcową niewydolnością wątroby stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych samego pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Jednakże, jako że pirfenidon jest w przeważającej większości metabolizowany do 5-karboksy-pirfenidonu, zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce tego metabolitu. Średnia wartość AUC0-∞ dla 5-karboksy-pirfenidonu była znacząco wyższa u pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p<0,0001) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Odpowiednie wartości wynosiły: 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p15

Szczególnie istotne jest, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon wzrasta co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie istotnego działania farmakodynamicznego metabolitu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

W przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawkowania pirfenidonu. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lek należy stosować z zachowaniem ostrożności. Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr 17

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Analiza farmakokinetyki populacyjnej, obejmująca dane z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.¹⁸