Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Pioglitazone Bioton

Przy przepisywaniu produktu leczniczego Pioglitazone Bioton konieczne jest uwzględnienie szeregu istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, dotyczących zarówno potencjalnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, jak i innych układów organizmu. Odpowiednia ocena kliniczna i monitorowanie pacjenta są niezbędne do minimalizacji ryzyka związanego z leczeniem.¹

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, która może zaostrzyć lub przyspieszyć rozwój niewydolności serca. Przy leczeniu pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca, należy zachować szczególną ostrożność. Czynniki te obejmują: przebyty zawał mięśnia sercowego, objawową chorobę niedokrwienną serca lub podeszły wiek.²

Zalecenia dotyczące stosowania pioglitazonu u pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności serca:

• Rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i stopniowe jej zwiększanie
• Regularne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów niewydolności serca, zwłaszcza u osób z ograniczoną rezerwą sercową
• Obserwacja pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca
• Monitorowanie zwiększenia masy ciała
• Obserwacja występowania obrzęków³

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, szczególnie w następujących sytuacjach:

• W skojarzeniu z insuliną
• U pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie
• Przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów COX-2⁴

Należy pamiętać, że zarówno insulina jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy przerwać leczenie pioglitazonem.⁵

Badania kliniczne wykazały zwiększoną częstość występowania przypadków niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w porównaniu z placebo, jednak nie odnotowano zwiększonej śmiertelności z tego powodu.⁶

Postępowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie pioglitazonu wymaga szczególnej ostrożności. Należy starannie rozważyć leczenie skojarzone pioglitazonem i insuliną ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności serca w tej grupie wiekowej.⁷

Ze względu na ryzyko związane z wiekiem, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pioglitazonem pacjentów w podeszłym wieku należy starannie oceniać stosunek korzyści do ryzyka. Szczególną uwagę należy zwrócić na:

• Zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego
• Wyższe ryzyko złamań
• Podwyższone ryzyko niewydolności serca⁸

Rak pęcherza moczowego

Metaanaliza kontrolowanych badań klinicznych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia raka pęcherza moczowego u pacjentów przyjmujących pioglitazon. Dane porównawcze:

Współczynnik ryzyka (Hazard Ratio) wynosił HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu pacjentów, którzy stosowali lek krócej niż rok i u których stwierdzono raka pęcherza, zaobserwowano 7 przypadków (0,06%) w grupach stosujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych.⁹

Badania epidemiologiczne wskazują na niewielki wzrost ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, choć nie wszystkie badania wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka.¹⁰

Zalecenia dotyczące minimalizacji ryzyka raka pęcherza moczowego przy stosowaniu pioglitazonu:

1. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynniki ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego:
   • Wiek
   • Palenie tytoniu w wywiadzie
   • Zawodowe narażenie na niektóre substancje chemiczne
   • Wcześniejsza terapia chemioterapeutykami (np. cyklofosfamid)
   • Wcześniejsza radioterapia okolic miednicy¹¹
2. Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu¹²
3. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów, takich jak:
   • Krwiomocz
   • Bolesne oddawanie moczu
   • Trudności w oddawaniu moczu
   • Uczucie parcia na mocz
   • Nietrzymanie moczu¹³

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby u pacjentów leczonych pioglitazonem. Ze względu na to ryzyko, zaleca się następujący schemat monitorowania:¹⁴

1. Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów¹⁵
2. Nie należy rozpoczynać leczenia pioglitazonem, jeśli:
   • Aktywność AlAT jest >2,5 krotnie większa od górnej granicy wartości prawidłowych
   • Występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby¹⁷
   • Jeżeli aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie¹⁸
   • Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie trzykrotnie wyższym niż górna granica wartości prawidłowych¹⁹
   • W przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na zaburzenia czynności wątroby (takich jak nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i/lub ciemne zabarwienie moczu), należy niezwłocznie oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych²⁰
   • Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej²¹
   • W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy bezwzględnie przerwać stosowanie leku²²

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie pioglitazonu prowadzi do zwiększenia masy ciała zależnego od dawki. Może to wynikać z:

• Kumulacji tłuszczu
• Retencji płynów towarzyszącej niektórym przypadkom²³

Należy pamiętać, że zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia pioglitazonem należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta. Ponadto, pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o ograniczonej wartości kalorycznej, jako element standardowego leczenia cukrzycy.²⁴

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmiany w parametrach hematologicznych:

• Zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4%)
• Zmniejszenie hematokrytu (względny spadek o 4,1%)²⁵

Zmiany te są związane z hemodylucją i są podobne do zmian obserwowanych przy stosowaniu innych leków przeciwcukrzycowych:

• Metformina: spadek hemoglobiny o 3-4%, spadek hematokrytu o 3,6-4,1%
• Pochodne sulfonylomocznika i insulina: mniejszy spadek – hemoglobina o 1-2%, hematokryt o 1-3,2%²⁶

Hipoglikemia

Ze względu na mechanizm działania pioglitazonu, polegający na zwiększaniu wrażliwości na insulinę, pacjenci otrzymujący ten lek w terapii skojarzonej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko hipoglikemii. Dotyczy to szczególnie:

• Leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika (dwu- lub trójlekowego)
• Leczenia skojarzonego z insuliną²⁷

W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu zgłaszano przypadki cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości widzenia. Obserwowano je u pacjentów przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon. U wielu z tych pacjentów jednocześnie stwierdzano obrzęki obwodowe.²⁸

Choć nie ustalono bezpośredniego związku między stosowaniem pioglitazonu a obrzękiem plamki żółtej, lekarze powinni zachować czujność wobec pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości widzenia. W takich przypadkach należy rozważyć konsultację okulistyczną, gdyż przyczyną może być właśnie obrzęk plamki żółtej.²⁹

Ryzyko złamań

Zbiorcza analiza danych z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną wykazała zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet leczonych pioglitazonem. Badania te obejmowały ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, w okresie do 3,5 roku.³⁰

Porównanie częstości złamań u pacjentów leczonych pioglitazonem i lekami porównawczymi:

Obliczona częstość złamań wynosiła:

• 1,9 złamania na 100 pacjento-lat u kobiet leczonych pioglitazonem
• 1,1 złamania na 100 pacjento-lat u kobiet leczonych lekiem porównawczym³¹

Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek leczonych pioglitazonem wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjento-lat stosowania.³²

W badaniu PROactive (oceniającym ryzyko chorób sercowo-naczyniowych) trwającym 3,5 roku, złamania wystąpiły u:

• 44/870 (5,1%) pacjentek leczonych pioglitazonem (1 złamanie na 100 pacjento-lat)
• 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym (0,5 złamania na 100 pacjento-lat)³³

Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).³⁴

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują jednak zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. W długotrwałym leczeniu pacjentów pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań.³⁵

Zespół policystycznych jajników

Stosowanie pioglitazonu u pacjentek z zespołem policystycznych jajników wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Ponieważ lek ten wspomaga działanie insuliny, może spowodować wznowienie owulacji, co zwiększa możliwość zajścia w ciążę.³⁶

Pacjentki z zespołem policystycznych jajników powinny zostać poinformowane o możliwości zajścia w ciążę. Jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeśli zaszła w ciążę, należy przerwać stosowanie pioglitazonu.³⁷

Interakcje z cytochromem P450 2C8

Przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu z lekami wpływającymi na aktywność cytochromu P450 2C8 należy zachować ostrożność. Dotyczy to:

• Leków hamujących cytochrom P450 2C8 (np. gemfibrozyl)
• Leków indukujących cytochrom P450 2C8 (np. ryfampicyna)³⁸

W takich przypadkach należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego.³⁹

Laktoza – ostrzeżenie dla pacjentów z nietolerancją

Produkt leczniczy Pioglitazone Bioton zawiera laktozę jednowodną w następujących ilościach:

• Tabletki 15 mg: 37,24 mg laktozy bezwodnej
• Tabletki 30 mg: 74,46 mg laktozy bezwodnej
• Tabletki 45 mg: 111,70 mg laktozy bezwodnej⁴⁰

Z tego względu lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴¹