Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu (składnika aktywnego leku Pioglitazone Bioton) obejmowały szereg testów na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Oceniono wpływ substancji na różne układy i narządy oraz jej potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek pioglitazonu, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy), zaobserwowano następujące zmiany:²

• Zwiększenie objętości osocza z towarzyszącą hemodylucją
• Niedokrwistość
• Odwracalny przerost odśrodkowy serca
• Zwiększone odkładanie się tłuszczu w tkankach
• Nacieki tłuszczowe

Szczególnie istotne jest to, że opisane powyżej zmiany wykrywano u różnych gatunków zwierząt przy stężeniach leku do 4 razy mniejszych od stężeń, jakie uzyskuje się u pacjentów leczonych klinicznie lub przy stężeniach równych tym stosowanym terapeutycznie.³

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodu. Efekt ten przypisuje się dwóm mechanizmom działania pioglitazonu:⁴

• Hamujące działanie na hiperinsulinemię u samic
• Wpływ na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę

Oba te mechanizmy prowadziły do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych niezbędnych dla prawidłowego rozwoju płodu.⁵

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono kompleksowe badania genotoksyczności pioglitazonu, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały działania genotoksycznego badanej substancji.⁶

Potencjał rakotwórczy

Badania na szczurach

W długoterminowych badaniach trwających do 2 lat u szczurów otrzymujących pioglitazon zaobserwowano:⁷

• Zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic)
• Zwiększoną częstość nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców)

Mechanistyczne badania sugerują, że przyczyną obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej mogło być tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samców szczurów, a w konsekwencji podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego.⁸

Dodatkowe badania mechanistyczne trwające 24 miesiące wykazały, że przyjmowanie pioglitazonu przez samce szczurów prowadzi do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Istotnym odkryciem było to, że zakwaszenie moczu przez modyfikację pokarmu znacząco zmniejszało częstość występowania guzów nowotworowych, jednak nie eliminowało całkowicie sporadycznego ich występowania.⁹

Wykazano również, że obecność mikrokryształów zaostrzała odpowiedź rozrostową, chociaż nie była uznawana za główną przyczynę obserwowanych zmian rozrostowych.¹⁰

Istotne jest to, że nie można całkowicie wykluczyć znaczenia dla ludzi obserwacji dotyczących działania rakotwórczego pioglitazonu u samców szczurów.¹¹

Badania na myszach

W przeciwieństwie do wyników uzyskanych u szczurów, u samców i samic myszy pioglitazon nie indukował powstawania guzów.¹²

Badania na psach i małpach

U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie stwierdzono rozrostu ściany pęcherza moczowego.¹³

Inne badania

Dodatkowe badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous polyposis – FAP) wykazały, że leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby guzów w okrężnicy. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych danych nie zostało ostatecznie ustalone.¹⁴

Wpływ na środowisko

Przeprowadzona ocena ryzyka dla środowiska naturalnego wykazała, że stosowanie pioglitazonu nie ma negatywnego wpływu na środowisko naturalne.¹⁵