Właściwości farmakodynamiczne pioglitazonu

Pioglitazon należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki stosowane w cukrzycy, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insuliny, klasyfikowany jako tiazolidynodion (kod ATC: A10 BG 03). Jego głównym mechanizmem działania jest zmniejszanie insulinooporności, co prowadzi do poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania

Działanie pioglitazonu opiera się na aktywacji swoistych receptorów jądrowych gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR-γ). Poprzez tę aktywację lek zwiększa wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Badania wykazały, że pioglitazon prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę oraz zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadkach insulinooporności.²

Wpływ na kontrolę glikemii

Stosowanie pioglitazonu u pacjentów z cukrzycą typu 2 prowadzi do poprawy wyrównania glikemii zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Poprawa ta jest ściśle związana ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu, co wskazuje na efektywniejsze wykorzystanie insuliny endogennej. Badanie kliniczne porównujące skuteczność pioglitazonu z gliklazydem w monoterapii, przedłużone do dwóch lat, wykazało dłuższy czas utrzymywania się efektywności terapeutycznej w przypadku pioglitazonu. Analiza Kaplana-Meiera udowodniła, że niepowodzenie terapii występuje szybciej u pacjentów leczonych gliklazydem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi pioglitazon. Po dwóch latach leczenia wyrównanie glikemii utrzymywało się u 69% pacjentów stosujących pioglitazon, podczas gdy w grupie leczonej gliklazydem odsetek ten wynosił tylko 50%.³

Skuteczność w terapii skojarzonej

W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w terapii skojarzonej z metforminą, stopień wyrównania glikemii po pierwszym roku leczenia, mierzony jako zmiana stężenia HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej, był podobny w obu grupach. Jednakże w drugim roku badania obserwowano mniejszy stopień pogarszania się kontroli glikemii (wzrost HbA1c) w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu, co świadczy o większej długoterminowej skuteczności pioglitazonu.⁴

Badanie z udziałem pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną glikemią, pomimo trzymiesięcznej optymalizacji insulinoterapii, wykazało istotną poprawę po dodaniu pioglitazonu do insuliny. U pacjentów otrzymujących pioglitazon zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c średnio o 0,45% w porównaniu do pacjentów kontynuujących monoterapię insuliną. Dodatkowo w grupie leczonej pioglitazonem odnotowano możliwość zmniejszenia dawki insuliny.⁵

Wpływ na funkcję komórek beta i wrażliwość na insulinę

Analiza przy użyciu wskaźnika HOMA (Homeostasis Model Assessment) wykazała, że pioglitazon poprawia funkcję komórek beta trzustki oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej dwa lata ciągłej terapii, co potwierdzają badania kliniczne.⁶

Wpływ na mikroalbuminurię

W rocznych badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym, co może wskazywać na potencjalnie ochronny wpływ na funkcję nerek.⁷

Wpływ na skład ciała i rozkład tkanki tłuszczowej

W 18-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na niewielkiej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2, pioglitazon (dawka 45 mg w monoterapii) powodował istotne zwiększenie całkowitej masy ciała. Jednakże analiza składu ciała wykazała, że doszło do istotnego zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej przy jednoczesnym zwiększeniu masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Zmianom tym towarzyszyło zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, co potwierdza korzystny wpływ leku na profil metaboliczny pacjentów z cukrzycą typu 2.⁸

Wpływ na profil lipidowy

W badaniach klinicznych z użyciem pioglitazonu zaobserwowano korzystne zmiany w profilu lipidowym pacjentów. Obejmowały one:

• Zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów w osoczu
• Zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL
• Brak statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo lub nawet jego zmniejszenie w porównaniu z metforminą i gliklazydem

Te korzystne efekty obserwowano zarówno w krótkoterminowych, jak i długoterminowych badaniach trwających do dwóch lat.⁹

W 20-tygodniowym badaniu pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów zarówno na czczo, jak i po posiłkach (hipertriglicerydemia poposiłkowa). Efekt ten był niezależny od wpływu leku na kontrolę glikemii i okazał się statystycznie istotny w porównaniu z glibenklamidem. Mechanizm działania obejmował oddziaływanie zarówno na wchłonięte, jak i syntetyzowane przez wątrobę triglicerydy.¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – badanie PROactive

Badanie PROactive oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy objęło 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią. Średni wiek badanej populacji wynosił 62 lata, a średni czas trwania cukrzycy 9,5 roku. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup przyjmujących pioglitazon lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych przez okres do 3,5 roku.¹¹

Charakterystyka populacji badanej:

• Około jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i/lub preparatami sulfonylomocznika
• Niemal połowa pacjentów przebyła wcześniej zawał mięśnia sercowego
• Około 20% pacjentów przebyło wcześniej udar mózgu
• Około połowa pacjentów spełniała co najmniej dwa kryteria włączenia do badania związane z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie
• Prawie 95% pacjentów przyjmowało leki działające na układ sercowo-naczyniowy (beta-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, blokery kanałów wapniowych, azotany, diuretyki, kwas acetylosalicylowy, statyny, fibraty)

¹²

Wyniki badania nie wykazały jednoznacznych korzyści w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, amputację nogi, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Jednakże wyniki badania sugerują, że długotrwałe stosowanie pioglitazonu jest bezpieczne pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania obrzęków, przyrostu masy ciała i niewydolności serca, natomiast nie odnotowano wzrostu śmiertelności związanej z niewydolnością serca.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymogu przedstawiania wyników badań pioglitazonu w populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁴