Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Klopidogrel, dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 75 mg substancji czynnej (w postaci bezylanu), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zapewniają jego efektywność kliniczną w hamowaniu agregacji płytek krwi.¹

Wchłanianie

Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Po pojedynczych i powtarzanych dawkach 75 mg na dobę, średnie maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu wynosi około 2,2-2,5 ng/ml i jest osiągane po około 45 minutach od momentu podania leku. Na podstawie analizy wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem ustalono, że wchłanianie substancji czynnej wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieaktywny) wykazują zdolność do odwracalnego wiązania się z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro. Klopidogrel wiąże się z białkami osocza w 98%, a jego główny metabolit w 94%. Istotne jest, że to wiązanie nie ulega wysyceniu nawet przy szerokim zakresie stężeń, co zapewnia stabilny profil dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Przemiany metaboliczne przebiegają dwoma głównymi szlakami:⁴

• Szlak estrowy – w którym uczestniczą esterazy hydrolizujące klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, stanowiącej 85% krążących w osoczu metabolitów⁵
• Szlak oksydacyjny – w którym pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P450 (głównie CYP2C19, a także CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4). W tym szlaku klopidogrel jest najpierw przekształcany do metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przemianie w czynny metabolit – pochodną tiolową. Ten aktywny metabolit szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację.⁶

Maksymalne stężenie (Cmax) czynnego metabolitu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu jest dwukrotnie wyższe niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje stosunkowo szybko, bo już po około 30-60 minutach od podania dawki.⁷

Eliminacja

Eliminacja klopidogrelu zachodzi głównie przez nerki i przewód pokarmowy. Po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego izotopem 14C, około 50% dawki jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem w ciągu 120 godzin po podaniu. Okres półtrwania klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Natomiast główny krążący metabolit (nieaktywny) charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym 8 godzin, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podawaniu.⁸

Farmakogenetyka – wpływ na metabolizm klopidogrelu

Polimorfizm genetyczny izoenzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C19, ma istotny wpływ na metabolizm klopidogrelu i powstawanie jego aktywnego metabolitu. Enzym CYP2C19 pośredniczy zarówno w tworzeniu aktywnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu.⁹

Polimorfizm genetyczny CYP2C19

Wyróżnia się kilka wariantów alleli genu CYP2C19, które wpływają na wydajność metabolizmu klopidogrelu:¹⁰

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada za w pełni funkcjonujący metabolizm
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – są nieczynne i odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu (u 85% osób rasy białej i 99% osób rasy żółtej ze słabym metabolizmem)
• Allele CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8 – występują rzadziej i są związane z całkowitym lub częściowo zredukowanym metabolizmem

Osoby ze słabym metabolizmem charakteryzują się posiadaniem dwóch alleli utraty funkcji. Częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około 2% w populacji rasy białej, 4% w populacji rasy czarnej i aż 14% w populacji rasy żółtej.¹¹

Wpływ polimorfizmu na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe

W badaniu klinicznym przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników reprezentujących cztery grupy metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano wpływ genotypu na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu przy zastosowaniu dwóch schematów dawkowania:¹²

• Schemat 300 mg (dawka nasycająca), a następnie 75 mg/dobę
• Schemat 600 mg (dawka nasycająca), a następnie 150 mg/dobę

Każdy schemat był stosowany przez 5 dni do osiągnięcia stanu równowagi. Wyniki badania wykazały:¹³

1. Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniej inhibicji agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem.
2. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.
3. Przy schemacie 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem:
   • średnia IPA (5 μM ADP) wynosiła 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) u osób ze słabym metabolizmem
   • dla porównania, IPA wynosiła 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem
   • oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem

Zwiększenie dawki u osób ze słabym metabolizmem do 600 mg/150 mg skutkowało większą ekspozycją na czynny metabolit w porównaniu do schematu 300 mg/75 mg. Dodatkowo, wartości IPA osiągały 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), co było wyższe niż u osób ze słabym metabolizmem stosujących niższą dawkę i porównywalne do innych grup metabolicznych przyjmujących standardowy schemat 300 mg/75 mg.¹⁴

Podobne wyniki przyniosła meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi:¹⁵

• Ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów z pośrednim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem.
• Inhibicja agregacji płytek (5 μM ADP) była zmniejszona z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne efekty leczenia klopidogrelem był oceniany w licznych analizach retrospektywnych przeprowadzonych na danych z dużych badań klinicznych:¹⁶

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów z pośrednim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.¹⁷

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.¹⁸

Natomiast w badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.¹⁹

Należy zaznaczyć, że żadna z tych analiz nie miała wystarczającej mocy statystycznej do wykrycia różnic w efektach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.²⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Właściwości farmakokinetyczne czynnego metabolitu klopidogrelu w szczególnych populacjach pacjentów nie zostały w pełni scharakteryzowane, jednak dostępne są dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) otrzymujących powtarzane dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, zaobserwowano:

• Hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż u zdrowych osób
• Przedłużenie czasu krwawienia było podobne do obserwowanego u zdrowych osób
• Kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów

Powyższe dane wskazują, że mimo pewnych różnic w aktywności przeciwpłytkowej, bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek pozostaje zadowalające.²²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymywali wielokrotne doustne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni, obserwowano:

• Zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek porównywalne do reakcji u zdrowych osób
• Średni czas przedłużenia krwawienia podobny do obserwowanego w grupie kontrolnej

Wyniki te sugerują, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakodynamikę klopidogrelu.²³

Rasa

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm klopidogrelu jest rasa/pochodzenie etniczne pacjenta. Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm różni się znacząco w poszczególnych grupach etnicznych. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie, nie jest możliwe jednoznaczne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u pacjentów rasy żółtej.²⁴