Właściwości farmakodynamiczne
Pegorel 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Pegorel

Klopidogrel, składnik aktywny produktu leczniczego Pegorel 75 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC-04). Jest to substancja o istotnym znaczeniu w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym w chorobach układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel funkcjonuje jako prolek, który wymaga biotransformacji przez enzymy cytochromu CYP450 do aktywnego metabolitu. Ten aktywny metabolit wykazuje selektywne działanie hamujące wobec receptora płytkowego P2Y12, blokując wiązanie difosforanu adenozyny (ADP). Mechanizm ten prowadzi do zahamowania aktywacji kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co skutecznie blokuje agregację płytek krwi.²

Charakterystyczną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego. Płytki krwi poddane działaniu leku pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia, wynoszący około 7-10 dni. Powrót prawidłowej funkcji płytek następuje zgodnie z fizjologicznym tempem wymiany płytek w organizmie.³

Warto podkreślić, że klopidogrel hamuje nie tylko agregację płytek wywołaną przez ADP, ale również tę indukowaną przez innych agonistów. Dzieje się to poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek przez uwolniony ADP.⁴

Istotnym aspektem działania klopidogrelu jest fakt, że jego skuteczność może być modyfikowana przez indywidualną zmienność aktywności enzymów CYP450. Ze względu na polimorfizm tych enzymów lub ich hamowanie przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów obserwuje się jednakowy stopień zahamowania agregacji płytek.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę wywołuje znaczące zahamowanie agregacji płytek indukowanej przez ADP już od pierwszego dnia terapii. Efekt ten stopniowo narasta, osiągając stan równowagi między 3. a 7. dniem leczenia. W stanie równowagi dynamicznej poziom hamowania agregacji wynosi zazwyczaj 40-60% po dawce 75 mg na dobę.⁶

Po zakończeniu podawania leku, agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych. Proces ten trwa zazwyczaj około 5 dni po przerwaniu leczenia.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu zostały gruntownie ocenione w czterech dużych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Badania te objęły łącznie ponad 80 000 pacjentów i obejmowały: badanie CAPRIE (porównujące klopidogrel z ASA), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A (porównujące klopidogrel z placebo, przy jednoczesnym podawaniu ASA i standardowego leczenia).⁸

Pacjenci ze świeżym zawałem mięśnia sercowego, udarem niedokrwiennym lub rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE objęło 19 185 pacjentów z objawową zakrzepicą w przebiegu miażdżycy, manifestującą się jako:

• świeży zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 35 dni)
• świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami)
• rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD)

Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej klopidogrel (75 mg/dobę) lub ASA (325 mg/dobę) i obserwowani przez okres 1-3 lat. Większość pacjentów w podgrupie z zawałem mięśnia sercowego otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym incydencie.<sup data-drug="Pegorel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (9

Wyniki badania CAPRIE wykazały, że klopidogrel znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (definiowanych jako zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych) w porównaniu z ASA. W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) odnotowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów w grupie ASA, co daje względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4%; p = 0,045). Przekłada się to na ochronę 10 dodatkowych pacjentów (95% CI: 0 do 20) na każdy 1000 leczonych przez 2 lata przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwiennego.¹⁰

W analizie śmiertelności ogólnej (drugorzędowy punkt końcowy) nie wykazano istotnych różnic między klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).¹¹

Analiza podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do badania wykazała, że największą korzyść (RRR = 23,7%; 95% CI: 8,9 do 36,2; p = 0,003) odnieśli pacjenci włączeni do badania z powodu choroby tętnic obwodowych (PAD), szczególnie ci, którzy mieli również zawał mięśnia sercowego w wywiadzie. Mniejszą korzyść (nieistotną statystycznie w porównaniu z ASA) obserwowano u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; 95% CI: -5,7 do 18,7; p = 0,258). U pacjentów włączonych wyłącznie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego klopidogrel był liczbowo gorszy, choć nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; 95% CI: -22,5 do 11,7; p = 0,639).¹²

Analiza względem wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowana u pacjentów ≤ 75 lat. Jednak ze względu na ograniczoną moc statystyczną badania CAPRIE do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy zaobserwowane różnice w efektywności między podgrupami są rzeczywiste czy przypadkowe.¹³

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE objęło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie wystąpił w ciągu 24 godzin. Kryterium włączenia były zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem lub podwyższone enzymy sercowe lub troponina I lub T co najmniej 2-krotnie przekraczające górną granicę normy.¹⁴

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę, n=6 259) lub placebo (n=6 303), podawane w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi metodami leczenia. Czas obserwacji pacjentów wynosił do jednego roku. W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało jednocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny stosowano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne podawanie heparyn nie wpływało znacząco na częstość krwawień przy porównaniu grup klopidogrelu i placebo.¹⁵

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie otrzymującej placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) w grupie leczonej klopidogrelem. Analizując poszczególne grupy pacjentów, względne zmniejszenie ryzyka wynosiło:

• 17% u pacjentów leczonych zachowawczo
• 29% u pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu
• 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG)

¹⁶

Analizując skuteczność leczenia w różnych przedziałach czasowych badania, stwierdzono, że leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z następującym względnym zmniejszeniem ryzyka:

Z powyższych danych wynika, że powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się.¹⁷

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; 95% CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; 95% CI: 6,5%, 28,3%).¹⁸

Liczba pacjentów, u których wystąpił równoczesny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 14% (95% CI: 6% do 21%; p=0,0005) w grupie leczonej klopidogrelem. Ta korzyść wynikała głównie ze statystycznie istotnego zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano wpływu na częstość ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.¹⁹

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy.²⁰

Szczególnie ważne są wyniki analizy post hoc, obejmującej 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE). Wykazano znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 26,2% na korzyść klopidogrelu w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar). Stwierdzono również istotne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% dla drugiego pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.²¹

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii sercowo-naczyniowych (takich jak heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu była niezależna od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).²²

Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST oceniono w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą: CLARITY i COMMIT.²³

Badanie CLARITY objęło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zostali zakwalifikowani do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150-325 mg jako dawka nasycająca, następnie 75-162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjentów obserwowano przez 30 dni.²⁴

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.²⁵

Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (68,7% swoiste dla fibryny, 31,1% nieswoiste dla fibryny), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny.²⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001). Korzyść ta wynikała głównie ze zmniejszenia występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem i występowała zgodnie we wszystkich analizowanych podgrupach obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz rodzaj stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.<sup data-drug="Pegorel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15 % pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p27

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy objęło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego, potwierdzone nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala.²⁸

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.²⁹

Wyniki badania COMMIT wykazały, że klopidogrel znacząco zmniejszał:

• Względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029)
• Łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002)

Stanowiło to bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te były obserwowane bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie leków fibrynolitycznych i były widoczne już w ciągu pierwszych 24 godzin.³⁰

Migotanie przedsionków

Do programu klinicznego ACTIVE włączono pacjentów z migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. Program składał się z dwóch odrębnych badań: ACTIVE-W i ACTIVE-A. Na podstawie kryteriów włączenia, lekarze kwalifikowali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do stosowania antagonistów witaminy K (np. warfaryny). Do badania ACTIVE-A włączano pacjentów, u których stosowanie antagonistów witaminy K nie było możliwe lub którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie.³¹

Wyniki badania ACTIVE-W wykazały, że leczenie antagonistami witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym.³²

W badaniu ACTIVE-A (N=7554) porównywano skojarzenie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę z kwasem acetylosalicylowym (N=3772) i placebo z kwasem acetylosalicylowym (N=3782). Zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego wynosiła 75-100 mg/dobę. Leczenie prowadzono przez okres do 5 lat.³³

Do badania ACTIVE kwalifikowano pacjentów z udokumentowanym migotaniem przedsionków (ciągłym lub z co najmniej 2 epizodami napadowego migotania w ciągu ostatnich 6 miesięcy) oraz przynajmniej jednym z następujących czynników ryzyka:

• Wiek ≥75 lat
• Wiek 55-74 lat i:
  • Cukrzyca leczona farmakologicznie, lub
  • Udokumentowany przebyty zawał mięśnia sercowego, lub
  • Udokumentowana choroba wieńcowa
• Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego
• Przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) lub zator naczyń poza OUN
• Niewydolność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%
• Udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych

Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).<sup data-drug="Pegorel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u których stwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego; niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory 34

Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należały:

• Udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego
• Znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 x 10⁹/l)
• Konieczność stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (OAC)
• Nietolerancja którejkolwiek z badanych substancji czynnych

<sup data-drug="Pegorel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi 35

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy lub istotnego ryzyka krwawienia. U 26% badanych przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów na takie leczenie.³⁶

Badana populacja składała się w 41,8% z kobiet. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a 41,6% pacjentów miało ≥75 lat. Odsetek pacjentów otrzymujących leki przeciwarytmiczne, beta-adrenolityki, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%, 52,1%, 54,6% i 25,4%.³⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN lub zgonu z przyczyn naczyniowych) wystąpił u 832 (22,1%) pacjentów w grupie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym i u 924 (24,4%) pacjentów w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym. Daje to względne zmniejszenie ryzyka o 11,1% (95% CI: 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie dzięki znacznemu zmniejszeniu występowania udarów mózgu.³⁸

Udar mózgu wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymujących klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) pacjentów otrzymujących placebo z kwasem acetylosalicylowym. Stanowi to względne zmniejszenie ryzyka o 28,4% (95% CI: 16,8% do 38,3%; p=0,00001).³⁹