Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Panrazol

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu (substancji czynnej leku Panrazol) pochodzą z szeregu badań nieklinicznych, obejmujących konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania pantoprazolu w dawkach terapeutycznych.¹

Badania rakotwórczości

W długoterminowych, trwających 2 lata badaniach rakotwórczości u szczurów zaobserwowano rozwój nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u szczurów stwierdzono występowanie brodawczaków płaskonabłonkowych w przedżołądku. Mechanizm karcinogenezy związany z powstawaniem rakowiaków żołądka pod wpływem podstawionych benzoimidazoli (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Ustalono, że jest to reakcja wtórna do znacznego zwiększenia stężenia gastryny w surowicy krwi szczurów, występującego podczas długotrwałego podawania dużych dawek leku.²

U gryzoni (szczury i samice myszy) w dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano zwiększoną ilość guzów wątroby. Zjawisko to zinterpretowano jako konsekwencję intensywnego metabolizmu wątrobowego pantoprazolu u tych gatunków.³

W grupie szczurów otrzymujących najwyższą dawkę pantoprazolu (200 mg/kg masy ciała) zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Powstawanie tych nowotworów wiąże się ze zmianami w procesie rozpadu tyroksyny, które są indukowane przez pantoprazol w wątrobie szczurów. Ze względu na fakt, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są znacznie mniejsze, nie przewiduje się wystąpienia działań niepożądanych dotyczących gruczołu tarczowego.⁴

Badania wpływu na reprodukcję i rozwój

W specjalistycznym badaniu wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, które miało na celu ocenę rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Stwierdzono następujące nieprawidłowości:

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zahamowanie wzrostu kości

Powyższe efekty występowały przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Istotne jest, że pod koniec fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do powrotu do wartości prawidłowych po okresie rekonwalescencji bez podawania leku.⁵

Zwiększona śmiertelność była obserwowana jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co w przeliczeniu odpowiada wiekiem ludzkim niemowlętom do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Wcześniejsze badanie przeprowadzone u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie mniejszych dawek pantoprazolu, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała, w porównaniu do dawki 5 mg/kg masy ciała zastosowanej w późniejszym badaniu.⁷

Badania płodności i teratogenności

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano zaburzeń płodności ani działania teratogennego pantoprazolu. Stwierdzono natomiast, że przenikanie pantoprazolu przez łożysko u szczurów zwiększa się wraz z zaawansowaniem ciąży. W wyniku tego procesu, stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone na krótko przed porodem.⁸

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących pantoprazolu wskazuje, że w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi lek nie stanowi szczególnego zagrożenia. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, co sugeruje ich ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej.⁹

Wszystkie zaobserwowane zmiany nowotworowe w badaniach długoterminowych są uznawane za specyficzne dla danego gatunku i wynikają z mechanizmów, które nie mają istotnego znaczenia przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.¹⁰