Właściwości farmakokinetyczne disodu pamidronianu

Disodu pamidronian, substancja czynna produktu leczniczego Pamifos, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi ze względu na silne powinowactwo do tkanek uwapnionych. Właściwość ta powoduje, że podczas badań eksperymentalnych pamidronian nie był całkowicie eliminowany z organizmu, a uwapnione tkanki stanowią miejsce „uwiecznienia eliminacji” ¹.

Wchłanianie i dystrybucja leku

Wchłanianie disodu pamidronianu jest całkowite w momencie zakończenia infuzji, co wynika z drogi podania – produkt leczniczy podawany jest wyłącznie dożylnie w formie infuzji ².

Po rozpoczęciu infuzji obserwuje się szybki wzrost stężenia pamidronianu w osoczu, które następnie gwałtownie spada po zakończeniu podawania. Okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu jest względnie krótki i wynosi około 0,8 godziny. W konsekwencji stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym osiągane jest podczas infuzji trwającej dłużej niż około 2-3 godziny. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu wynoszące 10 nmol/ml występuje po podaniu infuzji 60 mg pamidronianu w ciągu 1 godziny ³.

W badaniach zarówno u ludzi, jak i u zwierząt wykazano, że po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu, podobny odsetek dawki pozostaje w organizmie. Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest ograniczona zdolnością wiązania i zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia ⁴.

Ilość pamidronianu krążącego we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie mała (około 54%), jednak wartość ta może wzrastać w przypadku patologicznego zwiększenia stężenia wapnia w osoczu ⁵.

Metabolizm i wydalanie

Disodu pamidronian nie podlega biotransformacji w organizmie i jest wydalany przez nerki prawie w całości w postaci niezmienionej. Po przeprowadzeniu infuzji, w ciągu 72 godzin w moczu można wykryć około 20% do 55% podanej dawki pamidronianu w formie niezmienionej ⁶.

Badania eksperymentalne potwierdziły, że niewydalona część dawki pozostaje w organizmie. Co istotne, odsetek dawki pamidronianu pozostający w organizmie nie zależy ani od wielkości dawki (w zakresie od 15 mg do 180 mg), ani od szybkości infuzji (w zakresie od 1,25 mg/h do 60 mg/h) ⁷.

Wydalanie pamidronianu w moczu przebiega dwustopniowo, z okresami połowicznej eliminacji wynoszącymi odpowiednio około 1,6 oraz 27 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min, a klirens nerkowy około 54 ml/min, przy czym obserwuje się korelację klirensu nerkowego pamidronianu z klirensem kreatyniny ⁸.

Należy podkreślić, że klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Pamidronian charakteryzuje się niewielką zdolnością do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i na poziomie wiązania z białkami ⁹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne pamidronianu u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiem wystąpienia przerzutów do kości, z prawidłową (n=6) lub zaburzoną w stopniu łagodnym do umiarkowanego czynnością wątroby (n=9). Każdy z uczestników otrzymał jednorazowo 90 mg pamidronianu w postaci 4-godzinnej infuzji ¹⁰.

Mimo statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce między pacjentami z prawidłową i zaburzoną czynnością wątroby, różnice te nie zostały uznane za klinicznie istotne. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC o 39,7% i Cmax o 28,6%. Średni współczynnik oparty na parametrze transformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił 1,38 (90% CI 1,12–1,70, p=0,02) dla AUC i 1,23 (90% CI 0,89–1,70, p=0,27) dla Cmax ¹¹.

Niezależnie od stanu czynności wątroby, pamidronian był szybko eliminowany z osocza. Obecności pamidronianu we krwi nie wykrywano w ciągu 12 do 36 godzin od podania produktu leczniczego. Ze względu na miesięczny schemat podawania produktu Pamifos, nie należy oczekiwać kumulacji leku w organizmie. W konsekwencji nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby ¹².

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów onkologicznych wykazały brak istotnych różnic w wartościach AUC pamidronianu między osobami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek ¹³.

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) wartość AUC pamidronianu była około 3-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, nie można jednoznacznie określić zalecanej dawki, która powinna być stosowana w tej grupie pacjentów <sup data-drug="Pamifos-60" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie można określić zalecanej dawki, która powinna być stosowana u tych pacjentów (punkt 4.2 oraz 4.4).”>14.

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych disodu pamidronianu