Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Palifren Long 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palifren Long

Badania przedkliniczne palmitynianu paliperydonu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku Palifren Long, które umożliwiają lepsze zrozumienie jego potencjalnych działań niepożądanych oraz ocenę ryzyka terapeutycznego dla pacjentów. Badania przeprowadzono na modelach zwierzęcych z zastosowaniem różnych dawek i schematów podawania produktu.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (w formie o przedłużonym uwalnianiu podawanej co miesiąc) oraz po podaniu doustnym paliperydonu u szczurów i psów zaobserwowano głównie skutki o charakterze farmakologicznym. Najczęściej obserwowanymi efektami były sedacja oraz zmiany związane z podwyższonym poziomem prolaktyny, które wpływały na gruczoły sutkowe i narządy płciowe zwierząt. W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego produktu obserwowano reakcje zapalne, a w niektórych przypadkach dochodziło do powstania ropni.²

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzono z użyciem rysperydonu podawanego doustnie, który zarówno u szczurów jak i u ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany do paliperydonu. W tych badaniach obserwowano negatywny wpływ na masę urodzeniową oraz przeżywalność potomstwa. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach przeprowadzonych bezpośrednio z użyciem palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg masy ciała/dobę (co odpowiada 4,1-krotności ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg) nie wykazano embriotoksyczności ani działania teratogennego. Istotną obserwacją jest fakt, że po podaniu innym ciężarnym zwierzętom antagonistów dopaminy zaobserwowano negatywny wpływ na zdolność uczenia się oraz rozwój motoryczny potomstwa.³

Genotoksyczność

Zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Rakotwórczość

Badania potencjału rakotwórczego zostały przeprowadzone zarówno dla rysperydonu podawanego doustnie, jak i dla palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo. W badaniach doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano:

• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej u myszy
• Zwiększenie częstości występowania hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki u szczurów
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków gruczołu sutkowego u obu gatunków zwierząt

Potencjał rakotwórczy domięśniowo podawanego palmitynianu paliperydonu oceniono szczegółowo u szczurów. Obserwowano statystycznie istotne:

• Zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg masy ciała/miesiąc
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg masy ciała/miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg

Istotny jest fakt, że obserwowane guzy mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz wynikającą z tego hiperprolaktynemią. Jednak znaczenie tych wyników w odniesieniu do ryzyka u ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.⁵

Interpretacja przedklinicznych danych

Dane z badań przedklinicznych palmitynianu paliperydonu wskazują na profil bezpieczeństwa typowy dla leków przeciwpsychotycznych z grupy antagonistów receptorów dopaminowych. Efekty obserwowane w modelach zwierzęcych są ściśle związane z mechanizmem działania leku, szczególnie z blokowaniem receptorów D2 i wynikającym z tego podwyższonym poziomem prolaktyny. Zmiany nowotworowe obserwowane w badaniach na zwierzętach są prawdopodobnie związane z długotrwałą hiperprolaktynemią, jednak ich znaczenie kliniczne dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Brak działania genotoksycznego oraz embriotoksycznego przy dawkach znacznie przewyższających ekspozycję u ludzi stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa palmitynianu paliperydonu. Reakcje zapalne w miejscu wstrzyknięcia obserwowane u zwierząt mogą mieć znaczenie kliniczne i powinny być monitorowane podczas stosowania leku u pacjentów.⁷