Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Palifren Long

Palifren Long, zawierający jako substancję czynną palmitynian paliperydonu, jest produktem leczniczym w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce. Dostępny jest w pięciu dawkach: 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg i 150 mg (wyrażonych jako ekwiwalent paliperydonu), co odpowiada odpowiednio 39 mg, 78 mg, 117 mg, 156 mg i 234 mg palmitynianu paliperydonu. Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych tego leku pozwala zrozumieć procesy, jakim podlega on w organizmie, co ma istotne znaczenie dla prawidłowego jego stosowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym i funkcjonuje jako prolek paliperydonu. Ze względu na bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli, następnie ulega hydrolizie do paliperydonu i wchłanianiu do krążenia systemowego. Profil uwalniania charakteryzuje się stopniowym wzrostem stężenia paliperydonu w osoczu, z osiągnięciem wartości maksymalnej przy medianie czasu Tmax wynoszącej 13 dni. Co istotne, uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszej dobie po podaniu i utrzymuje się przez co najmniej 4 miesiące.²

Miejsce podania leku ma wpływ na jego biodostępność. Wstrzyknięcie domięśniowe pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego skutkuje stężeniem Cmax wyższym o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Terapię rozpoczyna się od dwóch wstrzyknięć do mięśnia naramiennego: dawki 150 mg w 1. dniu i dawki 100 mg w 8. dniu, co pozwala na szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Opracowany profil uwalniania i schemat dawkowania produktu Palifren Long umożliwiają utrzymanie tych stężeń na odpowiednim poziomie.³

Badania farmakokinetyczne wykazały, że całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu Palifren Long jest proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast dla dawek przekraczających 50 mg proporcjonalność ta jest mniejsza pod względem Cmax. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do minimalnego w stanie stacjonarnym dla dawki 100 mg wynosi 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu w dawkach z zakresu 25-150 mg waha się od 25 do 49 dni. Całkowita biodostępność palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu Palifren Long wynosi 100%.⁴

Interesującym aspektem farmakokinetyki tego leku jest przemiana enancjomerów. Po podaniu palmitynianu paliperydonu, enancjomery (+) i (-) paliperydonu ulegają wzajemnej przemianie, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu z białkami osocza jest na poziomie 74%.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania z użyciem znakowanego izotopowo paliperydonu wykazały, że tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. To wskazuje, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. W sumie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁶

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne paliperydonu, żaden z nich nie odpowiada jednak za metabolizm więcej niż 6,5% dawki. Te szlaki to:

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

Chociaż badania in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie dostarczyły dowodów, że odgrywają one istotną rolę w tym procesie.⁷

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych różnic w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁸

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu jej funkcję. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane; brak danych in vivo potwierdzających te obserwacje.⁹

Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Produkt Palifren Long został opracowany w taki sposób, aby dostarczać paliperydon przez miesiąc, w przeciwieństwie do paliperydonu doustnego o przedłużonym uwalnianiu, który wymaga codziennego podawania. Schemat inicjujący leczenia produktem Palifren Long (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹⁰

Całkowite stężenia początkowe produktu Palifren Long znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania Palifren Long pozwala pacjentom utrzymać zakres ekspozycji odpowiadający doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach poprzedzających podanie kolejnej dawki (8. dzień i 36. dzień). Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych obu preparatów, należy zachować ostrożność przy ich bezpośrednim porównywaniu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę, nie badano wpływu stosowania produktu Palifren Long u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest jednak wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania paliperydonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu jest ściśle powiązana z czynnością nerek. Badania po podaniu doustnym pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek wykazały, że eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny.¹⁴

Całkowity klirens paliperydonu ulega zmniejszeniu w zależności od stopnia niewydolności nerek:

• o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min)
• o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min)
• o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min)

Te wartości odpowiadają odpowiednio 1,5-, 2,6- i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUCinf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano produkt Palifren Long, oraz w oparciu o symulacje farmakokinetyczne, zaleca się zmniejszenie dawki w tej grupie pacjentów.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała różnic w farmakokinetyce paliperydonu związanych z wiekiem pacjentów.¹⁶

Wskaźnik masy ciała (BMI) i masa ciała

Badania farmakokinetyczne palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe (o 10-20%) stężenia paliperydonu w osoczu u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.¹⁷

Rasa i płeć

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu paliperydonu w postaci iniekcji. Podobnie, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹⁸

Palenie tytoniu

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2. Oznacza to, że palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci iniekcji nie był bezpośrednio badany.¹⁹

Analizy farmakokinetyczne w populacji, bazujące na danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, ujawniły nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.²⁰