Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oxaliplatinum Accord 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Oksaliplatyna (Oxaliplatinum Accord, 5 mg/ml) została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym na różnych modelach zwierzęcych w celu oceny jej profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań, które mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej oraz oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów onkologicznych.¹

Toksyczność narządowa

Badania przedkliniczne przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i/lub małpy) z zastosowaniem oksaliplatyny w schematach dawkowania pojedynczego oraz wielokrotnego wykazały specyficzne działanie toksyczne na określone narządy. Zidentyfikowano następujące narządy docelowe toksyczności:²

• Szpik kostny – mielosupresja i toksyczność hematologiczna
• Przewód pokarmowy – zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego
• Nerki – uszkodzenie funkcji nerek
• Jądra – toksyczność gonadalna
• Układ nerwowy – neurotoksyczność
• Serce – kardiotoksyczność (specyficzna gatunkowo)

Profil toksyczności narządowej oksaliplatyny jest zgodny z danymi dotyczącymi innych związków zawierających platynę oraz produktów cytotoksycznych uszkadzających DNA, które są stosowane w leczeniu nowotworów złośliwych u ludzi.³

Kardiotoksyczność – specyficzność gatunkowa

Wyjątek w profilu toksyczności oksaliplatyny stanowi jej działanie kardiotoksyczne, które zaobserwowano wyłącznie u psów. W badaniach na tym gatunku stwierdzono zaburzenia elektrofizjologiczne serca z występowaniem migotania komór, które w skrajnych przypadkach prowadziło do zgonu.⁴

Szczegółowa analiza wykazała, że kardiotoksyczne działanie oksaliplatyny jest swoiste gatunkowo. Występowało ono jedynie u psów, a dawki o letalnym działaniu kardiotoksycznym dla tego gatunku (150 mg/m² pc.) były dobrze tolerowane u ludzi. Ten fakt ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa klinicznego, wskazując na niższe ryzyko wystąpienia podobnych efektów u pacjentów.⁵

Neurotoksyczność

Badania przedkliniczne prowadzone na modelu neuronów czuciowych u szczurów dostarczyły istotnych informacji na temat mechanizmu neurotoksyczności oksaliplatyny. Wyniki wskazują, że ostre objawy zaburzeń czucia, które występują podczas podawania leku, mogą być związane z interakcją oksaliplatyny z kanałami sodowymi zależnymi od potencjału błonowego.⁶ Ta obserwacja może wyjaśniać mechanizm ostrych zaburzeń czuciowych obserwowanych w praktyce klinicznej, w tym parestezji, dysestezji i innych symptomów neurotoksyczności obwodowej.

Genotoksyczność i mutagenność

Testy przeprowadzone na komórkach ssaków wykazały, że oksaliplatyna ma działanie mutagenne i klastogenne.⁷ Jest to zgodne z mechanizmem działania oksaliplatyny, która jak inne pochodne platyny, oddziałuje na DNA, tworząc wiązania krzyżowe wewnątrz i między nićmi DNA, co prowadzi do zaburzenia replikacji i transkrypcji.

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach stwierdzono toksyczne działanie oksaliplatyny na zarodek i płód.⁸ Wynik ten ma kliniczne znaczenie i potwierdza konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów w wieku rozrodczym otrzymujących leczenie oksaliplatyną.

Potencjał rakotwórczy

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych i mechanizmu działania oksaliplatyny uważa się, że substancja ta prawdopodobnie ma działanie rakotwórcze, chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających jej potencjał kancerogenny.⁹ To przypuszczenie opiera się głównie na znanych właściwościach mutagennych i klastogennych oksaliplatyny, a także na danych dotyczących innych związków zawierających platynę.

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane uzyskane z badań przedklinicznych mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ pozwalają zrozumieć mechanizmy działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów. Profil toksyczności narządowej oksaliplatyny obserwowany w modelach zwierzęcych w dużej mierze koreluje z danymi klinicznymi, z wyjątkiem kardiotoksyczności, która wydaje się być specyficzna gatunkowo i nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi.¹⁰