Właściwości farmakokinetyczne
Oxaliplatinum Accord 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne oksaliplatyny

Oksaliplatyna jest związkiem platyny stosowanym w chemioterapii, którego parametry farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Właściwości farmakokinetyczne oksaliplatyny są badane poprzez analizę platyny podlegającej ultrafiltracji, będącej mieszaniną wszystkich rodzajów platyny niezwiązanej, zarówno czynnej jak i nieaktywnej. Parametry określano po zastosowaniu dwugodzinnych wlewów dożylnych w schematach dawkowania 130 mg/m² pc. co trzy tygodnie (1-5 cykli) oraz 85 mg/m² pc. co dwa tygodnie (1-3 cykle).²

Średnie wartości AUC0-48 i Cmax określano w 3. cyklu dla dawki 85 mg/m² pc. oraz w 5. cyklu dla dawki 130 mg/m² pc. Parametry AUC, Vss i CL określano w pierwszym cyklu. Analiza nie-kompartmentowa posłużyła do wyznaczenia wartości Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL, natomiast czasy półtrwania t1/2α, t1/2β i t1/2γ określono metodą analizy kompartmentowej (łącząc dane z cykli 1-3).³

Po zakończeniu dwugodzinnego wlewu dożylnego, tylko 15% podanej platyny pozostaje w krążeniu układowym, natomiast pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane z moczem. Charakterystyczna cechą oksaliplatyny jest jej nieodwracalne wiązanie się z krwinkami czerwonymi i białkami osocza, co powoduje, że okresy półtrwania są zbliżone do naturalnego czasu przemiany erytrocytów oraz albumin osocza. Nie zaobserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza przy stosowaniu dawek 85 mg/m² pc. co dwa tygodnie oraz 130 mg/m² pc. co trzy tygodnie. Stan równowagi w tej macierzy osiągany jest już po pierwszym cyklu podania leku. Warto podkreślić, że zmienność parametrów wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest generalnie niska.⁴

Biotransformacja

Biotransformacja oksaliplatyny w warunkach in vitro zachodzi poprzez mechanizm rozkładu niezależny od układu enzymatycznego. Nie wykazano udziału układu cytochromu P450 w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu, który jest integralną częścią cząsteczki oksaliplatyny.⁵

W organizmie pacjenta oksaliplatyna podlega intensywnej biotransformacji. Po zakończeniu dwugodzinnego wlewu dożylnego, w ultrafiltracie osocza nie wykrywa się już leku w postaci niezmienionej. W późniejszym czasie w krążeniu układowym można zidentyfikować wiele cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym pochodne platyny: monochloro-, dichloro- i diwodziano-diaminocykloheksanowe, a także liczne nieaktywne związki sprzężone.⁶

Wydalanie

Platyna pochodząca z oksaliplatyny jest wydalana głównie przez nerki. Klirens nerkowy ma największe znaczenie w pierwszych 48 godzinach po podaniu produktu leczniczego. Po 5 dobach od podania około 54% całkowitej dawki wykrywane jest w moczu, natomiast mniej niż 3% wydala się z kałem.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu niewydolności nerek na dystrybucję oksaliplatyny u pacjentów z różnym stopniem wydolności nerek. Oksaliplatynę podawano w dawce 85 mg/m² pacjentom z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min, n=12) oraz pacjentom z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu:⁸

• lekkim (klirens kreatyniny 50-80 ml/min, n=13)
• umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min, n=13)
• ciężkim (klirens kreatyniny < 30 ml/min, n=4) – w zmniejszonej dawce 65 mg/m²

Mediana czasu ekspozycji na lek wyniosła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle dla pacjentów z grupy kontrolnej oraz z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Dane farmakokinetyczne z pierwszego cyklu uzyskano odpowiednio od 11, 13, 10 i 4 pacjentów z tych grup.⁹

Zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności nerek:¹⁰

• Wzrost wartości AUC oraz AUC/dawka w ultrafiltracie osocza wraz z nasileniem niewydolności nerek
• Spadek wartości klirensu całkowitego i nerkowego (CL) proporcjonalny do stopnia zaburzenia funkcji nerek
• Zmniejszenie objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vss), szczególnie znaczące w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Szacunkowe średnie stosunki AUC/dawka w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiły:¹¹

• 1,36 (90% przedział ufności: 1,08-1,71) dla łagodnej niewydolności nerek
• 2,34 (90% przedział ufności: 1,82-3,01) dla umiarkowanej niewydolności nerek
• 4,81 (90% przedział ufności: 3,49-6,64) dla ciężkiej niewydolności nerek

Wydalanie oksaliplatyny jest ściśle powiązane z klirensem kreatyniny. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosił:¹²

• 0,74 (90% przedział ufności: 0,59-0,92) dla łagodnej niewydolności nerek – obniżenie o 26%
• 0,43 (90% przedział ufności: 0,33-0,55) dla umiarkowanej niewydolności nerek – obniżenie o 57%
• 0,21 (90% przedział ufności: 0,15-0,29) dla ciężkiej niewydolności nerek – obniżenie o 79%

Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiła:¹³

• 0,52 (90% przedział ufności: 0,41-0,65) dla łagodnej niewydolności nerek
• 0,73 (90% przedział ufności: 0,59-0,91) dla umiarkowanej niewydolności nerek
• 0,27 (90% przedział ufności: 0,20-0,36) dla ciężkiej niewydolności nerek

Podobnie klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza uległ zmniejszeniu o:¹⁴

• 30% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 65% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 84% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Wraz z pogarszaniem się funkcji nerek obserwowano również wydłużenie okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza, szczególnie wyraźne u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek. Pomimo niewielkiej liczebności grupy pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, uzyskane dane mają istotne znaczenie kliniczne i należy je uwzględnić przy przepisywaniu oksaliplatyny pacjentom z niewydolnością nerek.¹⁵