Właściwości farmakokinetyczne leku Oriven

Oriven (wenlafaksyna) charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, w wyniku którego powstaje głównie aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV). Wartości średniego okresu półtrwania wynoszą 5±2 godziny dla wenlafaksyny oraz 11±2 godziny dla ODV. Ważną cechą farmakokinetyki wenlafaksyny i ODV jest osiąganie stanu stacjonarnego w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu oraz wykazywanie kinetyki liniowej w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna wykazuje wysoką skuteczność wchłaniania po podaniu doustnym – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Jednak ze względu na metabolizm pierwszego przejścia, całkowita biodostępność wynosi 40-45%. Po podaniu preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu dla wenlafaksyny i ODV występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach. Natomiast w przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Oriven), maksymalne stężenia osiągane są później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach. Istotne jest, że przy równoważnych dawkach dobowych, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam jak w przypadku formulacji o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV.²

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna jak i jej główny metabolit ODV charakteryzują się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych – odpowiednio 27% i 30%. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny przebiega dwoma głównymi szlakami enzymatycznymi:

• Przekształcenie do głównego aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu CYP2D6⁴
• Przekształcenie do ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale enzymu CYP3A4⁵

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych istotnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4, co ma znaczenie przy rozważaniu potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, przy czym profil wydalania przedstawia się następująco:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych ubocznych nieaktywnych metabolitów

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/godz./kg masy ciała i 0,4±0,2 l/godz./kg masy ciała.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Wiek i płeć nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.⁸

Osoby o intensywnym i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6

U osób z polimorfizmem genetycznym enzymu CYP2D6, określanych jako osoby o powolnym metabolizmie, stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących. Jednak całkowite pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobne w obu grupach, co uzasadnia stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny niezależnie od genotypu CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) występuje wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny jak i ODV w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby
• Po podaniu doustnym klirens wenlafaksyny i ODV jest zmniejszony
• Obserwuje się duży stopień zmienności osobniczych

Należy podkreślić, że dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów dializowanych, występują istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych wenlafaksyny i ODV:

Z uwagi na powyższe zmiany, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja schematu dawkowania.¹¹