Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu leczniczego Ondansetron Accord 2 mg/ml, jest zaklasyfikowany jako antagonista receptora serotoninowego (5-HT3), kod ATC: A04AA01. Charakteryzuje się silnym i wysoce selektywnym działaniem antagonistycznym wobec receptorów 5-HT3, co determinuje jego skuteczność w zapobieganiu i leczeniu nudności oraz wymiotów.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwwymiotnego ondansetronu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że chemioterapeutyki i radioterapia mogą indukować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron, blokując te receptory, hamuje powstawanie odruchu wymiotnego.²

Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również prowadzić do uwolnienia serotoniny w area postrema – obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co z kolei może wywoływać wymioty pochodzenia ośrodkowego. Działanie terapeutyczne ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię cytotoksyczną oraz radioterapię najprawdopodobniej wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.³

W przypadku nudności i wymiotów pooperacyjnych mechanizm działania ondansetronu nie został jeszcze precyzyjnie określony, jednakże przyjmuje się, że jest on analogiczny do mechanizmu działania w nudnościach i wymiotach indukowanych leczeniem cytotoksycznym.⁴

Wpływ na funkcje organizmu

Przeprowadzone badania wykazały, że ondansetron nie zaburza funkcjonowania psychomotorycznego oraz nie wykazuje działania uspokajającego. Co równie istotne, ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu. Obserwacje kliniczne wskazują, że ondansetron w postaci czopków jest mniej skuteczny w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych cisplatyną w porównaniu do form podawanych jako wstrzyknięcia lub tabletki.⁵

Wpływ na odcinek QT

W ramach oceny wpływu ondansetronu na odstęp QTc przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą oraz badanie typu cross-over z pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna), w których wzięło udział 58 zdrowych kobiet i mężczyzn. Ondansetron podawano dożylnie w dawkach 8 mg i 32 mg w 15-minutowym wlewie.⁶

Wyniki badania wykazały, że przy zastosowaniu maksymalnej testowanej dawki 32 mg, największa średnia (przy górnej granicy 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo, po uwzględnieniu wartości wyjściowych, wyniosła 19,6 (21,5) msec. Natomiast w przypadku najmniejszej testowanej dawki 8 mg, największa średnia (przy górnej granicy 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo, po uwzględnieniu wartości wyjściowych, wyniosła 5,8 (7,8) msec.⁷

W badaniu nie odnotowano pomiarów QTcF przekraczających 480 ms, a wydłużenie odcinka QTcF nie było większe niż 60 ms. Co więcej, nie zaobserwowano znaczących zmian w elektrokardiograficznych pomiarach odstępów PR i QRS.⁸

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią przeciwnowotworową u dzieci i młodzieży została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą S3AB3006, obejmującym 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat, porównywano dwa schematy dawkowania ondansetronu:⁹

• Ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² z dodatkowo ondansetronem 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Ondansetron dożylnie w dawce 0,45 mg/kg z placebo po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o największym nasileniu odnotowano u 49% pacjentów w pierwszej grupie i u 41% pacjentów w drugiej grupie.¹⁰

W kolejnym badaniu (S3AB4003) z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, oceniano skuteczność ondansetronu podawanego w skojarzeniu z deksametazonem. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o największym nasileniu podczas chemioterapii zaobserwowano u:¹¹

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² w połączeniu z deksametazonem doustnie w dawce 2-4 mg
• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w syropie w dawce 8 mg w połączeniu z deksametazonem doustnie w dawce 2-4 mg

Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały ondansetron w syropie w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w ogólnej częstości ani charakterze działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi.¹²

W badaniu S3A40320, które było badaniem otwartym, nieporównawczym, bez grupy kontrolnej, oceniano skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy. Wszystkie dzieci przed rozpoczęciem chemioterapii otrzymały trzy dawki ondansetronu 0,15 mg/kg podawanego dożylnie: pierwszą dawkę przed rozpoczęciem chemioterapii, a kolejne po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹³

W innym badaniu (S3A239), które również było badaniem otwartym i nieporównawczym bez grupy kontrolnej, oceniano skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg podawanej dożylnie, po której aplikowano dwie kolejne dawki ondansetronu: 4 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (łączna liczba dzieci n = 28). Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron Accord 2 mg/ml" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) bez grupy kontrolnej badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg, po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 14

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmującym 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci włączeni do badania mieli być poddani zabiegowi chirurgicznemu w znieczuleniu ogólnym, a ich status ASA nie przekraczał III. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia pacjentom podawano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg lub placebo.¹⁵

Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji (populacja „według zamierzonego leczenia”), był znacząco niższy w grupie ondansetronu (11%) w porównaniu do grupy placebo (28%), p<0,0001.<sup data-drug="Ondansetron Accord 2 mg/ml" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja według zamierzonego leczenia) był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p16

Przeprowadzono również cztery badania z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, z udziałem łącznie 1469 dziewcząt i chłopców w wieku od 2 do 12 lat, którzy przechodzili zabiegi w znieczuleniu ogólnym. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:¹⁷

• Grupa otrzymująca pojedynczą dawkę ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg lub 4 mg dla pacjentów o masie ciała > 40 kg; n = 735)
• Grupa otrzymująca placebo (n = 734)

Badany produkt podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po indukcji znieczulenia. Wykazano, że ondansetron był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom.¹⁸

Wyniki badań klinicznych w tabelarycznym zestawieniu

CR (complete response) = brak przypadków wymiotów, brak użycia leków ratunkowych lub wykluczenie z badania.¹⁹

Istotne jest podkreślenie, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu.²⁰