Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Ondansetron Accord 2 mg/ml charakteryzuje się stabilnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które pozostają niezmienione nawet po wielokrotnym podaniu, co stanowi istotną cechę w kontekście terapii długoterminowej. ¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ondansetronu w dawce 8 mg, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 30 mg/ml po czasie około 1,5 godziny. Interesującym aspektem farmakokinetyki tej substancji jest fakt, że przy dawkach przekraczających 8 mg narażenie na ondansetron wzrasta nieproporcjonalnie do dawki. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym u zdrowych ochotników płci męskiej wynosi średnio 55-60% dla pojedynczej tabletki 8 mg. Spożycie pokarmu zwiększa biodostępność o 17%, jednak wzrost ten nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po podaniu dożylnym ekspozycja ogólnoustrojowa na ondansetron jest porównywalna z tą uzyskaną po podaniu doustnym. ²

Dystrybucja

Ondansetron charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza na poziomie 70-76%, co wpływa na jego dostępność biologiczną. Teoretyczna objętość dystrybucji leku wynosi 2,5 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. ³

Metabolizm

Metabolizm ondansetronu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale różnych enzymów należących do układu cytochromu P450. W procesie tym uczestniczą przede wszystkim izoenzymy: CYP3A4, CYP1A2 oraz CYP2D6. Warto podkreślić, że brak enzymu CYP2D6 (fenotyp 2D6 „osoby wolno metabolizującej”) nie wpływa na farmakokinetykę ondansetronu, co jest istotną informacją w kontekście zmienności międzyosobniczej metabolizmu leku. ⁴

Eliminacja

Metabolity ondansetronu są wydalane zarówno z kałem, jak i z moczem. Jedynie niewielka część (mniej niż 5%) ondansetronu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Końcowy okres półtrwania leku jest zbliżony zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym i wynosi około 3 godziny. Farmakokinetyka ondansetronu ma charakter liniowy, z nieznacznymi odchyleniami podczas fazy kumulacji do momentu osiągnięcia stanu stacjonarnego. ⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży wykazuje istotne różnice w zależności od wieku pacjenta. U niemowląt w wieku 1-4 miesięcy poddanych zabiegom operacyjnym klirens znormalizowany względem masy ciała jest zmniejszony o około 30% w porównaniu do dzieci w wieku 5-24 miesięcy, natomiast pozostaje porównywalny z wartościami obserwowanymi u dzieci w wieku 3-12 lat. Okres półtrwania u pacjentów w wieku 1-4 miesięcy jest wyraźnie wydłużony i wynosi średnio 6,7 godziny, podczas gdy u dzieci w wieku 5-24 miesięcy oraz 3-12 lat jest on znacznie krótszy i wynosi około 2,9 godziny. ⁶

Te różnice parametrów farmakokinetycznych u najmłodszych pacjentów można częściowo wyjaśnić większą zawartością procentową całkowitego płynu ustrojowego w organizmie noworodków i niemowląt, co przekłada się na większą objętość dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. ⁷

U pacjentów pediatrycznych w wieku 3-12 lat poddanych planowym zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu są zmniejszone w porównaniu z wartościami u dorosłych. Oba parametry zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem masy ciała, osiągając w wieku około 12 lat wartości zbliżone do obserwowanych u młodych dorosłych. Po znormalizowaniu wartości klirensu i objętości dystrybucji w stosunku do masy ciała, parametry te są zbliżone w różnych grupach wiekowych. Dawkowanie uwzględniające masę ciała kompensuje zmiany związane z wiekiem i skutecznie normalizuje ogólnoustrojową ekspozycję na lek u dzieci i młodzieży. ⁸

Kompleksowa analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 pacjentów (chorych na nowotwory, pacjentów operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży była porównywalna do osób dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy. Klirens leku był powiązany przede wszystkim z masą ciała, a nie z wiekiem, za wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy. ⁹

Ze względu na niepewność, czy obserwowane zmniejszenie klirensu u niemowląt w wieku 1-4 miesięcy wynika z czynników związanych z wiekiem, czy jest efektem zmienności wynikającej z małej liczebności próby, należy zachować ostrożność interpretując te dane. Warto jednak zauważyć, że u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia ondansetron stosuje się zwykle jednorazowo w profilaktyce nudności i wymiotów pooperacyjnych, dlatego zmniejszony klirens prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego. ¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne fazy I przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu ondansetronu oraz wydłużenie okresu półtrwania. Jednak ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą, parametry farmakokinetyczne u osób starszych (≥65 lat) i młodszych (<65 lat) wykazywały znaczne nakładanie się. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w profilaktyce i leczeniu nudności i wymiotów po chemioterapii nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami młodszymi a osobami w podeszłym wieku. ¹¹

Nowsze badania wykazały, że ondansetron może mieć większy wpływ na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i starszych w porównaniu do młodych dorosłych po dożylnym podaniu leku. Z tego względu w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawarto szczegółowe informacje dotyczące dawkowania roztworu do wstrzykiwań u pacjentów w wieku 65-75 lat oraz powyżej 75 lat. Nie jest natomiast konieczne dostosowanie dawkowania przy podaniu doustnym lub w postaci czopków. ¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne ondansetronu ulegają istotnym zmianom. Klirens leku jest znacząco zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji (15-32 godziny). Biodostępność po podaniu doustnym u tych pacjentów osiąga wartość blisko 100% z powodu zmniejszonego metabolizmu przedukładowego. ¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31-60 ml/minutę) po dożylnym podaniu ondansetronu obserwuje się zmniejszenie zarówno ogólnoustrojowego klirensu, jak i objętości dystrybucji. Skutkuje to wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji (do 6,5 godziny po podaniu dożylnym i 7,1 godziny po podaniu doustnym). Zwiększenie to nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. ¹⁴

W badaniu z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <15 ml/minutę) właściwości farmakokinetyczne ondansetronu pozostawały niezmienione w okresie między dializami, co wskazuje na brak wpływu ciężkiej niewydolności nerek na parametry farmakokinetyczne leku. <sup data-drug="Ondansetron Accord 2 mg/ml" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badanie z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny 15