Mechanizm działania ondansetronu

Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT3, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwymiotnych i zapobiegających nudnościom (kod ATC: A04AA01). Dokładny mechanizm działania przeciw nudnościom i wymiotom nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.¹

Badania wykazały, że leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim. Ten proces zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron skutecznie hamuje powstanie tego odruchu.²

Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również prowadzić do uwolnienia 5-HT w area postrema, specyficznym obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może również indukować wymioty o pochodzeniu ośrodkowym. Działanie terapeutyczne ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią jest najprawdopodobniej uwarunkowane jego antagonistycznym wpływem na receptory 5-HT3 zlokalizowane zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.³

W przypadku nudności i wymiotów występujących w okresie pooperacyjnym, mechanizm działania ondansetronu nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że jest on podobny do mechanizmu występującego w przypadku nudności i wymiotów wywołanych leczeniem cytotoksycznym. Rola ondansetronu w leczeniu wymiotów indukowanych przez opioidy również nie została jeszcze jednoznacznie ustalona.⁴

Wpływ na układ hormonalny

Badania wykazały, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy długotrwałym stosowaniu leku.⁵

Wpływ na odcinek QT w elektrokardiogramie

Istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania ondansetronu ma jego potencjalny wpływ na odstęp QTc. Przeprowadzono szczegółowe badanie randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą oraz badanie typu cross-over z pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna) z udziałem 58 zdrowych kobiet i mężczyzn, aby ocenić ten efekt.⁶

Badanie wykazało, że:

• Przy dawce 32 mg ondansetronu podawanej we wlewie dożylnym przez 15 minut, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) ms.⁷
• Przy dawce 8 mg ondansetronu, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) ms.⁸

W przeprowadzonym badaniu nie odnotowano pomiarów dla QTcF większych niż 480 ms, a wydłużenie odcinka QTcF nie przekraczało 60 ms. Ponadto nie zaobserwowano znaczących zmian w elektrokardiograficznych pomiarach odstępów PR i QRS.⁹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię

Skuteczność ondansetronu w populacji pediatrycznej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006), oceniano dwa schematy dawkowania ondansetronu podczas chemioterapii przeciwnowotworowej:¹⁰

• Pierwsza grupa: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Druga grupa: ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów w pierwszej grupie i u 41% pacjentów w drugiej grupie. Nie stwierdzono różnic w częstości oraz rodzaju działań niepożądanych między obiema grupami.¹¹

W kolejnym badaniu randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003), z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, porównano dwa schematy podawania ondansetronu:¹²

• Ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie z 2-4 mg deksametazonu doustnie – całkowite ustąpienie wymiotów u 73% pacjentów
• Ondansetron 8 mg w postaci syropu + 2-4 mg deksametazonu doustnie – całkowite ustąpienie wymiotów u 71% pacjentów

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie, dwa razy na dobę, przez 2 dni. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa między badanymi grupami.¹³

Zbadano również skuteczność ondansetronu u młodszych dzieci. W otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320) wzięło udział 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy. Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu podawanego dożylnie przez 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹⁴

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) bez grupy kontrolnej badano skuteczność schematu terapeutycznego obejmującego pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu – 4 mg u dzieci w wieku <12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥12 lat (łącznie 28 dzieci). Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) bez grupy kontrolnej badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 15

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo wzięło udział 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodnie, masa ciała ≥3 kg) ze statusem ASA ≤III, które miały być poddane zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podawano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Badanie wykazało, że odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji był znacząco mniejszy w grupie ondansetronu w porównaniu z placebo (11% vs. 28%, p<0,0001).<sup data-drug="Ondansetron Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci włączeni do badania mieli być poddani właściwemu zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem; ich status ASA wynosił ≤ III. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja według zamierzonego leczenia) był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p16

Przeprowadzono również cztery badania z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 1469 dzieci (dziewcząt i chłopców) w wieku od 2 do 12 lat poddanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała ≤40 kg lub 4 mg dla pacjentów o masie ciała >40 kg; n=735) lub do grupy placebo (n=734). Lek podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po indukcji znieczulenia.¹⁷

Wyniki tych badań potwierdziły, że ondansetron był znacznie bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym. Szczegółowe wyniki przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁸

CR w powyższej tabeli oznacza brak przypadków wymiotów, brak konieczności użycia leków ratujących życie lub brak wykluczenia z badania.¹⁹