Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron to substancja czynna o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego skuteczność kliniczną w leczeniu nudności i wymiotów. Lek jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce zawierającego 2 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego) w każdym mililitrze roztworu. ¹

Wchłanianie leku

Ondansetron charakteryzuje się specyficznym profilem wchłaniania, zależnym od drogi podania. Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając jednocześnie metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 30 ng/ml osiągane jest średnio po 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. ²

Przy stosowaniu dawek przekraczających 8 mg obserwuje się nieproporcjonalny wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej, co może wynikać ze zmniejszenia metabolizmu pierwszego przejścia przy wyższych dawkach. Średnia biodostępność po podaniu pojedynczej tabletki 8 mg u zdrowych mężczyzn wynosi około 55-60%. ³

Istotne jest, że biodostępność leku po podaniu doustnym zwiększa się nieznacznie w obecności pokarmu, natomiast leki zobojętniające nie wpływają na ten parametr. ⁴

W przypadku podania dożylnego 4 mg ondansetronu w infuzji trwającej 5 minut, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 65 ng/ml. Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 25 ng/ml i jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia. ⁵

Dystrybucja leku

Dystrybucja ondansetronu wykazuje podobny profil niezależnie od drogi podania (doustnej, domięśniowej czy dożylnej). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 litrów, a okres półtrwania około 3 godzin. Podanie domięśniowe i dożylne ondansetronu zapewnia równoważną ekspozycję ogólnoustrojową. ⁶

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest stopień wiązania z białkami osocza, który w przypadku ondansetronu nie jest wysoki i wynosi 70-76%. ⁷

Eliminacja leku

Ondansetron jest eliminowany z organizmu głównie poprzez metabolizm wątrobowy, angażujący liczne szlaki enzymatyczne. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. ⁸

Warto zauważyć, że polimorfizm debryzochiny (brak enzymu CYP2D6) nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne ondansetronu. Ponadto, parametry farmakokinetyczne leku pozostają niezmienione nawet po podaniu wielu dawek. ⁹

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u pacjentów pediatrycznych różni się w zależności od grupy wiekowej. U niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy poddawanych zabiegom operacyjnym klirens znormalizowany względem masy ciała jest o około 30% mniejszy niż u dzieci w wieku 5-24 miesięcy, jednak porównywalny z wartościami u pacjentów w wieku 3-12 lat. ¹⁰

Okres półtrwania u najmłodszych pacjentów (1-4 miesiące) wynosi średnio 6,7 godziny, w porównaniu do 2,9 godziny u starszych dzieci (5-24 miesięcy i 3-12 lat). Różnice te można częściowo wyjaśnić większą zawartością procentową wody w organizmie noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. ¹¹

U dzieci w wieku 3-12 lat poddawanych planowym zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, klirens i objętość dystrybucji ondansetronu są mniejsze w porównaniu z wartościami u dorosłych, przy czym oba parametry zwiększają się liniowo proporcjonalnie do masy ciała, osiągając w wieku 12 lat wartości zbliżone do wartości u młodych dorosłych. ¹²

Po normalizacji wartości klirensu i objętości dystrybucji względem masy ciała, parametry te są zbliżone w różnych grupach wiekowych. Dawkowanie zależne od masy ciała skutecznie normalizuje ogólnoustrojową ekspozycję u dzieci i młodzieży. ¹³

Kompleksowa analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 pacjentów (chorych na raka, operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży była porównywalna do wartości u osób dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesiące. ¹⁴

Wartość klirensu była powiązana z masą ciała i nie zależała od wieku (z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy). Ze względu na niewielką liczbę pacjentów w grupie wiekowej 1-4 miesięcy trudno jednoznacznie określić, czy obserwowane zmniejszenie klirensu jest rzeczywistym zjawiskiem zależnym od wieku, czy wynika z nieodłącznej zmienności. U pacjentów poniżej 6 miesiąca życia otrzymujących pojedynczą dawkę w leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych zmniejszony klirens nie ma istotnego znaczenia klinicznego. ¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednak ze względu na dużą zmienność osobniczą obserwowano znaczne nakładanie się parametrów farmakokinetycznych między osobami młodszymi (poniżej 65 lat) a starszymi (65 lat i więcej). ¹⁶

W badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania i hamowania nudności i wymiotów po chemioterapii nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami młodszymi a osobami w podeszłym wieku, które uzasadniałyby modyfikację dawkowania u seniorów. ¹⁷

Nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modele opisujące zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie wskazują na większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu do młodych dorosłych. Z tego względu opracowano szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów powyżej 65 i 75 roku życia. ¹⁸

Różnice w zależności od płci

Farmakokinetyka ondansetronu wykazuje istotne różnice związane z płcią. U kobiet stwierdzono:

• większą szybkość wchłaniania po podaniu doustnym
• wyższy stopień wchłaniania po podaniu doustnym
• mniejszy klirens ogólnoustrojowy
• mniejszą objętość dystrybucji (skorygowaną względem masy ciała)

Powyższe różnice mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku zależnie od płci pacjenta. ¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) po dożylnym podaniu ondansetronu obserwuje się zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu oraz zmniejszenie objętości dystrybucji, co prowadzi do niewielkiego, nieistotnego klinicznie wydłużenia okresu półtrwania do 5,4 godziny. ²⁰

Badania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających regularnych hemodializ (przeprowadzane między dializami) wykazały, że właściwości farmakokinetyczne ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulegają istotnym zmianom. ²¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym ondansetronu obserwuje się:

• znaczące zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu
• wydłużenie okresu półtrwania (15-32 godziny)
• biodostępność po podaniu doustnym zbliżoną do 100% z powodu zmniejszonego metabolizmu przedwątrobowego

Nie oceniono właściwości farmakokinetycznych ondansetronu po podaniu w postaci czopków u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ²²