Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna produktu leczniczego Olzapin (dostępnego w dawkach 5 mg i 10 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na poszczególne procesy farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Olanzapina wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu osiągane jest w przedziale czasowym 5-8 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą olanzapiny jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces jej wchłaniania, co zwiększa elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków. W dostępnych badaniach nie przeprowadzono porównania bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest istotną cechą olanzapiny, która w 93% wiąże się z komponentami białkowymi osocza w zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Główne białka osocza, z którymi wiąże się olanzapina to albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie dla interakcji z innymi lekami oraz dla dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. W wyniku tych procesów powstają różne metabolity, z których najważniejszym, występującym w krwiobiegu, jest 10-N-glukuronid. Ten metabolit nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego potencjalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. W procesach metabolicznych olanzapiny uczestniczą enzymy z grupy cytochromów:

• P450-CYP1A2
• P450-2D6

Wymienione enzymy biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego oraz 2-hydroksymetylowego. Badania na zwierzętach wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością biologiczną in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Aktywność farmakologiczna preparatu zależy więc głównie od olanzapiny w niezmienionej formie.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zmienność zależną od różnych czynników fizjologicznych i środowiskowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wpływu poszczególnych czynników na farmakokinetykę olanzapiny w fazie eliminacji.

Wpływ wieku i płci

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji różni się w zależności od wieku i płci pacjentów:

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o około 53% w porównaniu z osobami młodszymi, przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu. Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. W grupie 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie stwierdzono szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych.⁵

W przypadku różnic związanych z płcią, u kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) w porównaniu do mężczyzn (32,3 godziny). Jednocześnie klirens olanzapiny u kobiet jest zmniejszony (18,9 l/h) względem mężczyzn (27,3 l/h). Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁶

Wpływ niewydolności narządów

Niewydolność nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku wynosił odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wykrywano w moczu, głównie w postaci metabolitów, co sugeruje, że funkcja nerek ma ograniczony wpływ na farmakokinetykę samej olanzapiny.⁷

Niewydolność wątroby: W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny uczestniczyło 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (5 osób w stopniu A oraz 1 osoba w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto zaznaczyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki ze względu na znany wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁸

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno u mężczyzn jak i kobiet) obserwuje się:

• Wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji (38,6 h u niepalących w stosunku do 30,4 h u palących)
• Zmniejszony klirens leku (18,6 l/h u niepalących w stosunku do 27,7 l/h u palących)

Podsumowując, klirens osoczowy olanzapiny jest:

• Mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych
• Mniejszy u kobiet niż u mężczyzn
• Mniejszy u osób niepalących niż u palących

Pomimo tych różnic, zakres wpływu wieku, płci i palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.⁹

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych z udziałem przedstawicieli różnych grup etnicznych, w tym osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od przynależności etnicznej pacjenta.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W przypadku młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) farmakokinetyka olanzapiny wykazuje pewne różnice w porównaniu z osobami dorosłymi. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży niż u osób dorosłych. Różnice te można przypisać czynnikom demograficznym występującym pomiędzy tymi grupami:

• Mniejsza średnia masa ciała u młodzieży
• Mniejsza liczba osób palących w grupie młodzieży

Wymienione czynniki prawdopodobnie przyczyniają się do zwiększonej średniej ekspozycji na olanzapinę obserwowanej w grupie młodzieży. Dane te należy uwzględniać podczas ustalania dawkowania olanzapiny u pacjentów młodzieżowych.¹¹