Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Charakteryzuje się szerokim spektrum działania jako lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, co wynika z jego złożonej interakcji z licznymi układami receptorowymi w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Profil receptorowy i mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szeregu receptorów, w tym:²

• Serotoninowych (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6)
• Dopaminowych (D1, D2, D3, D4, D5)
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych (M1-M5)
• α1-adrenergicznych
• Histaminowych receptorów H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z obserwowanym profilem wiązania do receptorów.³

Szczególnie istotne jest wysokie powinowactwo olanzapiny do receptorów serotoninowych 5HT2 w porównaniu do receptorów dopaminowych D2, co potwierdzają zarówno badania in vitro, jak i in vivo.⁴ Ta cecha odróżnia olanzapinę od klasycznych neuroleptyków i może tłumaczyć jej korzystniejszy profil działań niepożądanych w zakresie objawów pozapiramidowych.

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za czynności motoryczne.⁵ Potwierdza to obserwacja, że olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, czyli objawu wskazującego na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną.⁶

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co może wskazywać na jej dodatkowe właściwości przeciwlękowe.⁷

Badania obrazowe receptorów

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik obrazowania mózgu dostarczyły dodatkowych informacji o mechanizmie działania olanzapiny. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny, wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.⁸

Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu do pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów u pacjentów leczonych olanzapiną był porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁹

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.¹⁰

Szczególnie istotne są wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującego 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1).¹¹ Wynik ten wskazuje na dodatkowe korzyści ze stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami depresyjnymi towarzyszącymi schizofrenii.

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie epizodu manii

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej olanzapina wykazuje znaczącą skuteczność kliniczną. Po trzech tygodniach leczenia pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zakresie zmniejszenia objawów manii.¹²

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹³

Terapia skojarzona w manii

Badania wykazały również korzyści z terapii skojarzonej. U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹⁴

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również istotną skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.¹⁵ Ponadto, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹⁶

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie, by olanzapina była gorsza niż lit pod względem głównego punktu końcowego badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P = 0,055).¹⁷

Badanie trwające 18 miesięcy, przeprowadzone u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie wykazało statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁹ W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.²⁰

Należy zwrócić uwagę na specyficzne działania niepożądane obserwowane w tej grupie wiekowej. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.²¹ Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była również większa u młodzieży niż u dorosłych.²²

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży.²³ Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.²⁴